作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的N-2金剛烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物

1.一種用作藥物的化合物，具有下式
其可藥用加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氫、C1-4烷 基，或者R 與R 結(jié) 合一起形成 選自下列 基團(tuán)的二 價(jià)
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氫、鹵素、羥基、NR R 、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基或C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基-、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 或羰
23 24 5 17 18
基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被一個(gè)苯基或NR R 取代，
5 3
或者R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)Het 或鹵素取代基取代；
6
R 表示氫或C1-6烷基；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14 19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、獨(dú)立且任選地被三個(gè)鹵素取代基或一個(gè)NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任選被一個(gè)鹵素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、或C1-4烷基，其任選被一個(gè)羥基取代基取代；
21 22 2
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Ar ；
23 24 4
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Het ；
1
Het 表示下式基團(tuán)
i
其中R 表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
2
Het 表示嗎啉基；
3
Het 表示嗎啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示任選被C1-4烷基取代的苯基；且
2
Ar 表示任選被C1-4烷基取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種用作藥物的化合物，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3
R 表示氫或C1-4烷基，或者
3 2 7 8 9
R 與R 結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)
7 8 9
m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氫、鹵素、羥基、NR R 、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 13 14 5
R 表示鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被一
17 18
個(gè)選自苯基或NR R 取代基取代；
6
R 表示氫或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵素、C1-4烷氧基羰基、
2 19 20
Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
并且
17 18
R 和R 表示C1-4烷基。
3.一種式(I)化合物，
其可藥用加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氫、C1-4烷 基，或者R 與R 結(jié) 合一起形成 選自下列 基團(tuán)的二 價(jià)
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氫、鹵素、羥基、NR R 、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基-、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 或羰
23 24 5 17 18 5
基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被一個(gè)選自苯基或NR R 取代基取代，或R 表
3
示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)以下取代基取代：Het 或鹵素；
6
R 表示氫或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14 19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、獨(dú)立且任選地被三個(gè)鹵素取代基或一個(gè)NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任選被一個(gè)鹵素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基，其任選被一個(gè)羥基取代基取代；
21 22 2
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Ar ；
23 24 4
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Het ；
1
Het 表示下式基團(tuán)
i
其中R 表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
2
Het 表示嗎啉基；
3
Het 表示嗎啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示任選被C1-4烷基取代的苯基；并且
2
Ar 表示任選被C1-4烷基取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中
n是1、2、3或4；
Z表示O、S、或SO2；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氫、C1-4烷 基，或者R 與R 結(jié) 合一起形成 選自下列 基團(tuán)的二 價(jià)
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氫、鹵素、羥基、NR R 、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 13 14 5
R 表示鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被一
17 18
個(gè)選自苯基或NR R 取代基取代；
6
R 表示氫或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵素、C1-4烷氧基羰基、
2 19 20
Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
并且
17 18
R 和R 表示C1-4烷基。
i
5.一種化合物式(I)
其可藥用加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形
式，其中
n是1、2、3或4；
1
R 表示氫或C1-4烷基，
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氫、C1-4烷 基，或者R 與R 結(jié) 合一起形成 選自下列 基團(tuán)的二 價(jià)
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氫、鹵素、羥基、NR R 、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示氫、鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基-、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 或羰
23 24 5 17 18 5
基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被一個(gè)選自苯基或NR R 取代基取代，或R 表
3
示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)Het 或鹵素取代基取代；
6
R 表示氫或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14 19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、獨(dú)立且任選地被三個(gè)鹵素取代基或一個(gè)NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任選被一個(gè)鹵素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代；
21 22 2
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Ar ；
23 24 4
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Het ；
1
Het 表示下式基團(tuán)
i
其中R 表示氫或C1-4烷基且o是1或2；
2
Het 表示嗎啉基；
3
Het 表示嗎啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示任選被C1-4烷基取代的苯基；并且
2 i
Ar 表示任選被C1-4烷基取代的苯基；然而條件是所述式(I)化合物不是
3，7
乙酰胺，N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
丁酰胺，2-苯氧基-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1. ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
丙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-苯氧基-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)
3，7
乙酰胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI)，和
N-金剛烷-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中
n是1、2、3或4；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氫、C1-4烷 基，或者R 與R 結(jié) 合一起形成 選自下列 基團(tuán)的二 價(jià)
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12 4
R 表示氫、鹵素、羥基、NR R 、C1-4烷氧基-，或者R 表示C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 13 14 5
R 表示氫、鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選
17 18
被一個(gè)選自苯基或NR R 取代基取代；
6
R 表示氫或C1-4烷基；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
13 14
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵素、C1-4烷氧基羰基、
2 19 20
Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
并且
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
i 5 1 2
然而條件是在所述式(I)化合物中當(dāng)R 表示氫時(shí)，那么R 和R 表示C1-4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用作藥物的化合物，其中：
n是1、2、3或4；
Z表示O、S或SO2；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
2
R 表示氫或C1-4烷基；
3 3 2
R 表 示氫、C1-4烷 基，或者R 與R 結(jié) 合一起形成 選自下列 基團(tuán)的二 價(jià)
7 8 9 7 8 9
基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4 11 12
R 表示氫、羥基、-NR R 、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5
R 表示羥基；并且
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中：
n是1、2、3或4；
1
R 表示氫或C1-4烷基；
3 2 7 8 9
R 與R 結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)和-(CRR)
7 8 9
m-(c)，其中m表示1或2，并且R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；
4
R 表示氫、鹵素、羥基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；并且
5
R 表示氨基或羥基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中：
1
R 表示氫；
并且
5
R 表示氫或羥基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中：
n是1、2或3；
1
R 表示C1-4烷基；
2
R 表示C1-4烷基；
3
R 表示氫或C1-4烷基；
4 11 12
R 表示氫、鹵素、-NR R 、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基或C1-4烷基，其任選被三個(gè)鹵素取代基取代；
5 1 13 14 21 22
R 表示氫、鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基、Het、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-羰
23 24 17 18 5
基-NR R 或C1-4烷氧基，其任選被NR R 取代，或R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)
3
Het 或鹵素取代基取代；
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
13 14 19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、獨(dú)立且任選地被三個(gè)鹵素取代基或一個(gè)NR R 取
1
代的C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-、Ar-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、任選被一個(gè)鹵素取代基取代的C1-4烷基-氧羰基或獨(dú)立且任選地被一個(gè)選自鹵
2 19 20
素、C1-4烷氧基羰基、Het 和NR R 的取代基取代的C1-4烷基羰基-；
17 18
R 和R 表示C1-4烷基；
19 20
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代；
21 22 2
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Ar ；
23 24 4
R 和R 各獨(dú)立地表示氫或Het ；
2
Het 表示嗎啉基；
3
Het 表示嗎啉基；
4
Het 表示哌啶基；
1
Ar 表示被C1-4烷基取代的苯基；并且
2
Ar 表示被C1-4烷基取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的一種化合物，其中：
n是1或2；
3
R 表示氫；
4 11 12
R 表示氫、鹵素、-NR R 、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；
5
R 表示氫或羥基；并且
11 12
R 和R 各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
12.如權(quán)利要求5中所述的化合物，其中所述化合物選自：
2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯并二 英-2-甲酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-丙酰胺，
3，7
2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺，
3，7
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
2-(4-氯-2-甲 基- 苯氧 基)-N-[(1R，3S)-5-甲 磺 酰 胺基 三 環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺
3，7
N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺，
3，7
N-[(1R，3S)-5-乙磺酰胺基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺
3，7
(3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺基]三環(huán)[3.3.1.1 ]癸烷-1-羧酸，
3，7
N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧代-吡咯
3，7
烷-1-基)三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺和
3，
2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧代- 唑烷-3-基)三環(huán)[3.3.1.1
7
]癸-2-基]]-丙酰胺。
13.一種藥物組合物，包含可藥用載體和如權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)中的作為活性成分的有效11β-HSD1抑制量的化合物。
14.一種制備如權(quán)利要求13中所限定的藥物組合物的方法，其特征為，均勻混合可藥用載體與如權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)中的有效11β-HSD1抑制量的化合物。
15.如權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)中所要限定的化合物在制造治療由11β-HSD1所誘導(dǎo)的與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病的藥劑中的用途。
16.如權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)中所限定的化合物與抗高血壓劑組合在制造治療由
11β-HSD1所誘導(dǎo)的疾病的藥劑中的用途。
17.如權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)中所限定的化合物與糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑的組合在制造治療由11β-HSD1所誘導(dǎo)的疾病的藥劑中的用途。

作為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的N-2金剛烷基-2-苯\n氧基-乙酰胺衍生物 \n[0001] 代謝綜合征是一種不僅在西方國(guó)家而且在亞洲和發(fā)展中國(guó)家患病率增加的疾病。\n其特征為肥胖，尤其是向心性肥胖或內(nèi)臟性肥胖，2型糖尿病，高脂血癥，高血壓，動(dòng)脈硬化、\n冠心病及最終為慢性腎衰竭(C.T.Montague et al.(2000)，Diabetes，49，883-888)。 \n[0002] 已知糖皮質(zhì)激素和11β-HSD1在脂肪基質(zhì)細(xì)胞到成熟脂肪細(xì)胞的分化中是重要\n因子。在肥胖患者的內(nèi)臟基質(zhì)細(xì)胞中，11β-HSD1mRNA的水平與皮下組織相比是增加的。進(jìn)\n一步地，在轉(zhuǎn)基因小鼠中脂肪組織內(nèi)11β-HSD1的過(guò)表達(dá)與在所述脂肪組織、內(nèi)臟性肥胖、\n胰島素敏感、2型糖尿病、高脂血癥和飲食過(guò)量中增加的皮質(zhì)酮水平有關(guān)(H.Masuzaki et \nal(2001)，Science，294，2166-2170)。因此，11β-HSD1很可能涉及內(nèi)臟性肥胖和代謝綜合\n征的發(fā)展。 \n[0003] 11β-HSD1的抑制作用導(dǎo)致脂肪基質(zhì)細(xì)胞分化減少及其增殖增加。此外，糖皮質(zhì)\n激素缺乏(腎上腺切除術(shù))增強(qiáng)了胰島素和瘦蛋白的活性以加速食欲減退和體重減輕，\n且此效應(yīng)通過(guò)給予糖皮質(zhì)激素而被逆轉(zhuǎn)(P.M.Stewart et al(2002)，Trends Endocrin.\nMetabol，13，94-96)。這些數(shù)據(jù)表明由11β-HSD1增強(qiáng)的脫氫皮質(zhì)酮再活化作用可以加重\n肥胖，且在肥胖患者的脂肪組織中抑制此酶是有益的。肥胖也與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在男性\n和女性中，皮質(zhì)醇的排泄率和HDL膽固醇之間都有明顯的關(guān)聯(lián)，表明糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)心血\n管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵成分。類似地，在老年人中，主動(dòng)脈僵硬也與內(nèi)臟性肥胖有關(guān)。 \n[0004] 11β-HSD1活性降低的影響被β-HSD1敲除的小鼠所證實(shí)，上述小鼠增加了內(nèi)源\n性活性糖皮質(zhì)激素的血漿水平，但是盡管如此，仍可防止由應(yīng)激和肥胖誘發(fā)的胰島素耐受。\n另外，這些敲除小鼠存在抗動(dòng)脈粥樣硬化質(zhì)粒類脂，且有益于降低年齡相關(guān)性認(rèn)知缺損。 \n[0005] 糖皮質(zhì)激素和青光眼 \n[0006] 當(dāng)外源性給予時(shí)和在某些增加產(chǎn)物的條件下，如在庫(kù)興氏綜合征中，糖皮質(zhì)激素\n通過(guò)增加眼內(nèi)壓而增強(qiáng)青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。皮質(zhì)類固醇激素誘發(fā)的眼內(nèi)壓升高是由于糖皮質(zhì)激\n素誘發(fā)小梁網(wǎng)及其細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)中 的變化而增強(qiáng)抵抗眼房水外流引起的。Zhou等(Int J \nMol Med(1998)1，339-346)還報(bào)道了在器官培養(yǎng)的牛前段的小梁網(wǎng)中，皮質(zhì)類固醇增加纖\n連蛋白以及膠原I型和IV型的量。11β-HSD1在角膜上皮基底細(xì)胞和無(wú)色素上皮細(xì)胞中\(zhòng)n被表達(dá)。糖皮質(zhì)激素受體mRNA僅在小梁網(wǎng)中檢測(cè)出，而在無(wú)色素上皮細(xì)胞中存在糖皮質(zhì)激\n素-、鹽皮質(zhì)激素受體和11β-HSD1的mRNA。給予患者生胃酮導(dǎo)致眼內(nèi)壓明顯降低(S.Rauz \netal.(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，表明HSD-1抑制劑在治療\n青光眼中的作用。 \n[0007] 因此，通過(guò)本發(fā)明將解決以下問(wèn)題，鑒別有效的11β-HSD抑制劑，其對(duì)11β-HSD1\n有高選擇性，以及其在治療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病中的用途，即希望降低活性糖皮\n質(zhì)激素水平的疾病，如代謝綜合征、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血\n脂障礙、高血壓、肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肌病、\n骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性肌病和精神疾病、應(yīng)激相關(guān)性疾病及青光眼。如下文所示，發(fā)現(xiàn)2-金\n剛烷基乙酰胺式(I)作為藥物是有用的，尤其是在制造用于治療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的\n疾病的藥劑中。 \n[0008] Salim S.S.等(J.Chem.Eng.Data(1984)，29，229-231)提供了一些新型N-(3-甲\n3，7\n基-2-quinoxaloyl)氨基醇類的合成，且特別公開(kāi)了3-甲基-N-三環(huán)并[3.3.1.1 ]\n癸-2-基-2-喹噁啉氨甲酰。研究顯示所說(shuō)喹噁啉的1，4-二氧化物有抗菌活性，其母體喹\n噁啉作為抗菌劑是無(wú)活性的。 \n[0009] Masamune H.等(PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/23399)公開(kāi)了N-2-金剛烷基-2-苯氧\n基乙酰胺類作為制備核苷的中間體，如腺苷受體、抗糖尿病劑、酶抑制劑，以及用于治療局\n部缺血。特別地，見(jiàn)方案IV、p41和實(shí)施例70、73、B32和B35。 \n[0010] 然而，以上引用的文獻(xiàn)中沒(méi)有一篇公開(kāi)了本發(fā)明的N-2-金剛烷基-乙酰胺衍生物\n的治療應(yīng)用。 \n[0011] Linders J.等(PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/056745)公開(kāi)了金剛烷基乙酰胺類作\n為11-β羥類固醇脫氫酶抑制劑的用途。與所述公開(kāi)內(nèi)容中公開(kāi)的化合物比較，本發(fā)明化\n合物的不同在于其包含另外的雜原子，在下式(I)中用-Z-表示。此另外的雜原子的存在，\n與特定骨架構(gòu)型(下文中以粗體表示)一起，明顯改善了金剛烷基乙酰胺類作為11-β 羥\n類固醇脫氫酶抑制劑的整體活性(圖1)。 \n[0012] 圖1提供了在PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/056745中公開(kāi)的雙環(huán)金剛烷基乙酰胺\n與本申請(qǐng)的雙環(huán)醚和本申請(qǐng)的單醚的細(xì)胞3T3-L1活性(pIC50值-見(jiàn)下文中的實(shí)施例C)\n的比較。 \n[0013] 在PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/089470、WO 2004/089415和WO2004/089416中公\n開(kāi)了取代的酰胺類單獨(dú)或與糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或抗高血壓劑組合用于調(diào)節(jié)11β-HSD1\n活性的的藥學(xué)用途。在所述專利公開(kāi)中，僅公開(kāi)了一種在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，即N-金\n剛烷-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙酰胺，且因此，在本申請(qǐng)中放棄了第一項(xiàng)和進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)用\n途權(quán)利要求。本發(fā)明范圍內(nèi)另外的，但是先前未曾描述的用作藥物的化合物是： \n[0014] Cas號(hào) CA索引名稱 \n[0015] [721907-95-5] 乙酰胺，N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)-苯\n氧基]-(9CI) \n[0016] [701966-64-5] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0017] [693829-07-1] 丁酰胺，2-苯氧基-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0018] [693264-73-2] 乙酰胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0019] [690979-00-1] 乙酰胺，N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯\n甲氧基)-(9CI) \n[0020] [667874-33-1] 乙酰胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0021] [638150-96-6] 乙酰胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0022] [638150-94-4] 乙酰胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0023] [638150-88-6] 乙酰胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0024] [638150-85-3] 乙 酰 胺，2-(2- 氯 苯 氧 基 )-N-三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0025] [638150-82-0] 乙酰胺，2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI) \n[0026] [638150-79-5] 乙酰胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0027] [593240-71-2] 乙酰胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基-(9CI) \n[0028] [593240-69-8] 乙 酰 胺，2-(4-乙 基 苯 氧 基)-N- 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0029] [496921-25-6] 乙酰胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0030] [461446-43-5] 乙酰胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0031] [438477-86-2] 乙酰胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0032] [433948-36-8] 乙酰胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0033] [433947-37-6] 乙酰胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0034] [432539-68-9] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0035] [430462-84-3] 乙酰胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0036] [429631-57-2] 乙酰胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0037] [429626-19-7] 乙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0038] [426250-14-8] 丙酰胺，2-(2，4-二 氯苯氧基 )-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0039] [424814-81-3] 乙酰胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0040] [424814-50-6] 乙酰胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0041] [424814-18-6] 乙酰胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0042] [405076-76-8] 乙酰胺，2-(2，4-二 氯苯氧基 )-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0043] [405076-63-3] 乙酰胺，2-苯氧基-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0044] [339060-39-8] 乙 酰 胺，2-(4- 溴 苯 氧 基 )-N-三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0045] [332399-46-9] 乙 酰 胺，2-(4-甲 基 苯 氧 基 )-N-三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0046] [305341-04-2] 乙 酰 胺，2-(3- 溴 苯 氧 基 )-N-三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0047] [298701-43-6] 乙 酰 胺，2-(4- 氯 苯 氧 基 )-N-三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0048] [351418-76-3] 乙 酰 胺，2-(3-甲 基 苯 氧 基 )-N-三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0049] 因此，在第一方面中本發(fā)明涉及化合物式(I) \n[0050] \n[0051] 其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 \n[0052] n是1、2、3或4； \n[0053] Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0054] R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被鹵素取代； \n[0055] R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0056] R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二價(jià)\n7 8 9 10 7 8\n基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，且R、R、\n9 10\nR 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0057] R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、 羥基羰基、C1-4烷氧\n4\n基-，其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代，或者R 表示\nC1-4烷基，其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0058] R5表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基-、\n1 13 14 21 22 23 24\nHet、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR R 或C1-4烷基，其任選被\n15 16\n選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基、鹵素、羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，\n5\n或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基、鹵素、羥\n17 18 5\n基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)或多個(gè)下\n3\n列取代基取代：氨基、羥基、Het 或鹵素； \n[0059] R6表示氫或C1-6烷基； \n[0060] R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0061] R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、Ar-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨(dú)立地且任選被選自下列\(zhòng)n19 20 2\n基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0062] R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0063] R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0064] R19和R20各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基，其任選被\n選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素或羥基； \n[0065] R21和R22各獨(dú)立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)\n取代基取代：鹵素或羥基； \n[0066] R23和R24各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)\n的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素或羥基； \n[0067] Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團(tuán) \n[0068] \n[0069] 其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； \n[0070] Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基； \n[0071] Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基； \n[0072] Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基； \n[0073] Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；且 \n[0074] Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基，然而，用作藥物，條件是所述化合物式(I)不\n是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙酰胺。 \n[0075] 在另一方面中，本發(fā)明提供了上述化合物在制造藥劑中的用途，所述藥劑用于治\n療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病如例如，肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、癡呆、認(rèn)\n知、骨質(zhì)疏松癥和青光眼。 \n[0076] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供化合物式(I)、其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立\n1 2 3 4 13 14 15 16 17 18 5\n體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、Z和n如上文所確定，且其中R\n13 14\n表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任選\n15 16 5\n被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或R 表示\nC1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n17 18 5 13 14\n或NR R ，特別地R 表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR R\n或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16\n或NR R 。 \n[0077] 如在前述定義和下文中使用的，鹵素通常是氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定義為含有\(zhòng)n1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基\n丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-6烷基定義為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如定\n義的C(1-4)烷基基團(tuán)和苯基、己基、2-甲基丁基等；C1-4烷氧基定義為含有1-4個(gè)碳原子的\n直線或分支的飽和烴基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基\n等。 \n[0078] 如上文提及的可藥用加成鹽意欲包含化合物式(I)能形成的治療 活性的無(wú)毒的\n酸加成鹽形式。后者能通過(guò)用此適宜的酸處理堿形式方便地獲得。適宜的酸包含，例如，無(wú)\n機(jī)酸如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機(jī)酸如，例如，乙酸、丙酸、羥\n乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸\n櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸\n等。 \n[0079] 如上文提及的可藥用加成鹽意欲包含化合物式(I)能形成的治療活性的無(wú)毒的\n堿加成鹽形式。這類堿加成鹽形式的實(shí)例是，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，并且還有與可藥用胺\n類的鹽如，例如，銨，烷基胺，芐星青霉素，N-甲基-D-葡萄糖胺，hydrabamine，氨基酸例如\n精氨酸、賴氨酸。 \n[0080] 相反地，所說(shuō)的鹽形式能通過(guò)用適宜的堿或酸處理轉(zhuǎn)化為游離酸或堿形式。 \n[0081] 如上文使用的，術(shù)語(yǔ)加成鹽還包含化合物式(I)以及其鹽能形成的溶劑化物。例\n如，這類溶劑化物是水合物、醇化物等。 \n[0082] 如上文使用的，術(shù)語(yǔ)立體化學(xué)異構(gòu)形式定義為化合物式(I)可以形成的可能的各\n種異構(gòu)形式以及構(gòu)型。除非另有提及或指出，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)\n和構(gòu)象異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體、對(duì)映體和/或\n構(gòu)象異構(gòu)體?；衔锸?I)的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，純的形式或彼此混合都打算包含在\n本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 \n[0083] 化合物式(I)的N-氧化物形式意欲包含那些化合物式(I)，其中一個(gè)或幾個(gè)氮原\n子被氧化為所謂的N-氧化物。 \n[0084] 一組特殊的化合物是那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限制： \n[0085] (i)n是1、2、3或4； \n[0086] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0087] (iii)R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被鹵素取代； \n[0088] (iv)R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0089] (v)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的\n7 8 9 10\n二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且\n7 8 9 10\nR、R、R 和R 各 獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0090] (vi)R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個(gè)或若可\n4\n能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代，或者R 表示C1-4烷基，其任選被一個(gè)或\n若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0091] (vii)R5表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14\n或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16 5 13 14\n或NR R ；特別地，R 表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR R\n或C1-4烷基，其任選被選自以下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16\n或NR R ； \n[0092] (viii)R6表示氫； \n[0093] (ix)R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0094] (x)R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0095] (xi)R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0096] 第一組化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限制： \n[0097] n是1、2、3或4； \n[0098] Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0099] R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被鹵素取代； \n[0100] R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0101] R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二價(jià)\n7 8 9 10 7 8\n基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、R、\n9 10\nR 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0102] R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個(gè)或若可能的\n4\n話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代的，或者R 表示C1-4烷基，其任選被一個(gè)或若\n可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0103] R5表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、NR13R14或C1-4\n烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示 C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰\n17 18 5\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；特別地，R 表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰\n13 14\n基-、羥基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任選被選自以下取代基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥\n15 16 5\n基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)\n17 18\n取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ； \n[0104] R6表示氫或C1-4烷基； \n[0105] R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0106] R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0107] R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0108] R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-， \n[0109] 然而，對(duì)于作為藥物使用，條件是所述化合物不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯\n氧基-乙酰胺。 \n[0110] 第二組化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限制： \n[0111] (i)n是1、2、3或4； \n[0112] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0113] (iii)R1表示氫、氰基、羥基，或者 \n[0114] (iv)C1-4烷基任選被鹵素取代， \n[0115] (v)R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0116] (vi)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的\n7 8 9 10\n二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且\n7 8 9 10\nR、R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0117] (vii)R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷\n4\n氧基-，其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代，或者R 表\n示C1-4烷基，其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0118] (viii)R5表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-、\n1 13 14 21 22 23 24\nHet、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR R 或C1-4烷基，其任選\n15 16 5\n被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表\n示 C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧\n17 18 5 3\n基或NR R ，或R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)或多個(gè)Het 或鹵素取代基取代； \n[0119] (ix)R6表示氫或C1-4烷基； \n[0120] (x)R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是\n氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0121] (xi)R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、Ar-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨(dú)立地且任選被選自下列\(zhòng)n19 20 2\n基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0122] (xii)R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-；特\n別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0123] (xiii)R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特\n別是氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0124] (xiv)R19和R20各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選\n自鹵素或羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； \n[0125] (xv)R21和R22各獨(dú)立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或\n羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； \n[0126] (xvi)R23和R24各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被羥基取\n代； \n[0127] (xvii)Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團(tuán) \n[0128] \ni 1\n[0129] 其中R 表示氫或C1-4烷基且o是1或2；特別地Het 表示下式基團(tuán) \n[0130] \ni\n[0131] 其中R 表示氫或C1-4烷基且o是1或2； \n2 2\n[0132] (xviii)Het 表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het\n表示嗎啉基； \n3 3\n[0133] (xix)Het 表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het 表\n示嗎啉基； \n4 4\n[0134] (xx)Het 表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het 表示\n哌啶基； \n[0135] (xxi)Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；并且 \n[0136] (xxii)Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基。 \n[0137] 第三組化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限制： \n[0138] (i)n是1、2、3或4； \n[0139] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2； \n[0140] (iii)R1表示氫、氰基、羥基，或者 \n[0141] (iv)C1-4烷基任選被鹵素取代， \n[0142] (v)R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0143] (vi)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)\n7 8 9 10\n的二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR) m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并\n7 8 9 10\n且R、R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0144] (vii)R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個(gè)或若\n4\n可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代，或者R 表示C1-4烷基，其任選被一個(gè)\n或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0145] (viii)R5表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14或\nC1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰 \n17 18\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ； \n[0146] (ix)R6表示氫或C1-4烷基； \n[0147] (x)R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0148] (xi)R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0149] (xii)R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0150] (xiii)R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0151] 一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限制： \n[0152] (i)n是1、2、3或4； \n[0153] (ii)Z表示O、S、NR6或SO2；特別是O或NR6； \n[0154] (iii)R1表示氫或C1-4烷基； \n[0155] (iv)R2表示氫或C1-4烷基； \n[0156] (v)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的\n7 8 9 10\n二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR) m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且\n7 8 9 10\nR、R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0157] (vi)R4表示氫、鹵素、羥基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰\n基-或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代； \n[0158] (vii)R5表示氫、鹵素、氨基、苯基、羥基、羥基羰基、Het1、NR13R14、-O-(C＝O)-C1-4\n23 24 5 17 18\n烷基、-羰基-NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自NR R 的一個(gè)或多個(gè)取代基取\n5 3\n代，或R 表示-O-(＝O)-C1-4烷基，其被鹵素或Het 取代； \n[0159] (viii)R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0160] (ix)R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、Ar-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨(dú)立地且任選被選自下列\(zhòng)n19 20 2\n基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0161] (x)R17和R18各獨(dú)立地表示C1-4烷基； \n[0162] (xi)R19和R20各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代； \n[0163] (xii)R21和R22各獨(dú)立地表示氫或Ar2； \n[0164] (xiii)R23和R24各獨(dú)立地表示氫或Het4； \n[0165] (xiv)Het1表示下式基團(tuán) \n[0166] \n[0167] 其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； \n[0168] (xv)Het2表示嗎啉基； \n[0169] (xvi)Het3表示嗎啉基； \n[0170] (xvii)Het4表示哌啶基； \n[0171] (xviii)Ar1和Ar2各獨(dú)立地表示任選被C1-4烷基取代的苯基，然而，作為藥物使用，\n條件是所述化合物式(I)不是N-金剛烷基-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙酰胺。 \n[0172] 另一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限\n制： \n[0173] (i)n是1、2、3或4； \n[0174] (ii)Z表示O、S或SO2；特別是O； \n[0175] (iii)R1表示氫或C1-4烷基； \n[0176] (iv)R2表示氫或C1-4烷基； \n[0177] (v)R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的\n二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(CR8R9) m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，并且\nR7、R8、R9和R10各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0178] (vi)R4表示氫、羥基、氨基、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或若\n可能的話被兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代； \n[0179] (vii)R5表示氫或羥基；特別是羥基； \n[0180] (viii)R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0181] 另一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限\n制： \n[0182] (i)n是1、2、3或4； \n[0183] (ii)R1表示一個(gè)氫； \n[0184] (iii)R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR7-CH2-(b)、-(\nCR8R9)m-(c)和-CR10＝(d)，其中m表示1或2，并且R7、R8、R9和R10各獨(dú)立地選自氫或C1-4\n烷基； \n[0185] (iv)R4表示氫、鹵素、羥基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地，R4表示甲基、乙基、\n甲氧基、氟、氯或溴； \n[0186] (v)R5表示鹵素，氰基，氨基，苯基，羥基，C1-4烷氧基羰基-，羥基羰基，NR13R14或\nC1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰\n17 18 5\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，特別地R 表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰\n13 14\n基-、羥基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基\n15 16 5\n羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；甚至更具體而言，R 表示表示氫或羥基；特別是羥基； \n[0187] (vi)R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0188] (vii)R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0189] (viii)R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。 \n[0190] 另一組值得注意的化合物包含那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限\n制： \n[0191] (i)n是1或2； \n[0192] (ii)R1表示C1-4烷基，特別是甲基； \n[0193] (iii)R2表示C1-4烷基，特別是甲基； \n[0194] (iv)R3表示氫； \n[0195] (v)R4表示氫、鹵素、-NR11R12、C1-4烷氧基-或C1-4烷基；特別地，R4表示甲基、乙基、\n甲氧基、氟、氯或溴； \n[0196] (vi)R5表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR13R14\n或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基\n15 16 5\n或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基\n17 18 5\n羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；特別地，R 表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧\n13 14\n基羰基-、羥基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：\n15 16 5\n羥基羰 基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的\n17 18 5\n一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；更具體而言，R 表示鹵素、氰\n13 14\n基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基、NR R 或C1-4烷基，其被選自下列基團(tuán)的\n15 16 5\n一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；甚至更具體而言，R 表示表\n示氫或羥基；特別是羥基或氨基； \n[0197] (vii)R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-，特別地R11和R12表示\n甲基； \n[0198] (viii)R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)\n1\n氨基-SO2-、Ar-SO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰\n基-，其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨(dú)立地且任選被選自\n19 20 2 13\n下列基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ；特別地，R\n14\n表示氫或C1-4烷基且R 表示C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-或單-或二(C1-4烷基)氨基-SO2-；\n13 14\n甚至更具體而言，R 表示氫或甲基且R 表示甲基、甲基-SO2-、乙基-SO2-或單-或二(甲\n基)氨基-SO2-； \n[0199] (ix)R17和R18各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；特別地，R17和R18表示甲基； \n[0200] (x)R19和R20各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基，其任選被羥基取代；特別地，R19和R20各\n獨(dú)立地表示氫、甲基或羥乙基； \n[0201] (xi)R21和R22各獨(dú)立地表示氫或Ar2；特別地，R21和R22各獨(dú)立地表示氫或甲基苯\n基； \n[0202] (xii)R23和R24各獨(dú)立地表示氫或Het4；特別地，R23和R24各獨(dú)立地表示氫或哌啶\n基； \n[0203] (xiii)Het2表示嗎啉基； \n[0204] (xiv)Het3表示嗎啉基； \n[0205] (xv)Het4表示哌啶基； \n[0206] (xvi)Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；并且 \n[0207] (xvii)Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基。 \n[0208] 還有值得注意的是那些化合物式(I)，其中Z表示O，在下文中指的是化合物式\ni\n(I)， \n[0209] \n[0210] 其N-氧化物形式、可藥用加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 \n[0211] n是1、2、3或4； \n[0212] R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被鹵素取代； \n[0213] R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0214] R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二\n7 8 9 10 7\n價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、\n8 9 10\nR、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0215] R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基-，\n4\n其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代，或者R 表示C1-4\n烷基，其任選被一個(gè)或若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0216] R5表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基-、羥基羰基-、\n1 13 14 21 22 23 24\nHet、-NR R 、-O-(C＝O)-NR R 、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羰基-NR R 或C1-4烷基，其任選\n15 16 5\n被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表\n示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素、羥基、羥基羰基、苯\n17 18 5\n基、C1-4烷氧基或NR R ，或R 表示-O-(C＝O)-C1-4烷基，其被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代：\n3\n氨基、羥基、Het 或鹵素； \n[0217] R6表示氫或C1-4烷基； \n[0218] R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-或C1-4烷基羰基-； \n[0219] R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-、單-或二(C1-4烷基)氨\n1\n基-SO2-、ArSO2、單-或二(C1-4烷基)氨基-羰基-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-，\n其中所述C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-氧羰基或C1-4烷基羰基-各獨(dú)立地且任選被選自下列\(zhòng)n19 20 2\n基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het ； \n[0220] R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、\nC1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0221] R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基-；特別是氫、\nC1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0222] R19和R20各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基羰基或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵\n素或羥基的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； \n[0223] R21和R22各獨(dú)立地表示氫、Ar2或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或羥基\n的取代基取代；特別地，任選被羥基取代； \n[0224] R23和R24各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基羰基、Het4或C1-4烷基，其任選被羥基取代； \n[0225] Het1表示吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或下式基團(tuán) \n[0226] \n[0227] 其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2；特別地，Het1表示下式基團(tuán) \n[0228] \n[0229] 其中Ri表示氫或C1-4烷基且o是1或2； \n[0230] Het2表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het2表示嗎啉\n基； \n[0231] Het3表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het3表示嗎啉\n基； \n[0232] Het4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基；特別地，Het4表示哌啶\n基； \n[0233] Ar1表示任選被C1-4烷基取代的苯基；并且 \n[0234] Ar2表示任選被C1-4烷基取代的苯基；然而條件是所述化合物式(Ii)不是 \n[0235] 乙酰胺，N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(9CI) \n[0236] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基丙基)苯氧基]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0237] 丁酰胺，2-苯氧基-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0238] 乙酰胺，2-(2-溴-4-乙基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0239] 乙酰胺，N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-(9CI) \n[0240] 乙酰胺，2-(2，3-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0241] 乙酰胺，2-(2，4-二溴-6-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0242] 乙酰胺，2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0243] 乙酰胺，2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0244] 乙酰胺，2-(2-氯苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0245] 乙 酰 胺，2-[4-(1，1-二 甲 基 乙 基) 苯 氧 基 ]-N-三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0246] 乙酰胺，2-[(4-氯苯基)硫代]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0247] 乙酰胺，2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基-(9CI) \n[0248] 乙酰胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0249] 乙酰胺，2-(2，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0250] 乙酰胺，2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0251] 乙酰胺，2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0252] 乙酰胺，2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0253] 乙酰胺，2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0254] 乙酰胺，2-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0255] 乙酰胺，2-(4-溴-2-氯苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0256] 乙酰胺，2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0257] 乙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0258] 丙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0259] 乙酰胺，2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0260] 乙酰胺，2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0261] 乙酰胺，2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0262] 乙酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0263] 乙酰胺，2-苯氧基-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0264] 乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0265] 乙酰胺，2-(4-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0266] 乙酰胺，2-(3-溴苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0267] 乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0268] 乙酰胺，2-(3-甲基苯氧基)-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-(9CI) \n[0269] N-金剛烷-2-基-2-鄰甲苯氧基-乙酰胺； \n[0270] 或者當(dāng)在所述化合物式(Ii)中R5表示氫時(shí)，那么R1和R2表示C1-4烷基。 \n[0271] 在那些特定化合物式(Ii)中，其中n是1、2、3或4； \n[0272] R1表示氫、氰基、羥基或C1-4烷基，其任選被鹵素取代； \n[0273] R2表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基-； \n[0274] R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-，或者R3與R2結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二\n7 8 9 10 7\n價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、\n8 9 10\nR、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0275] R4表示氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、NR11R12、C1-4烷氧基-，其任選被一個(gè)或若可能的\n4\n話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代，或者R 表示C1-4烷基，其任選被一個(gè)或若可\n能的話被兩個(gè)或三個(gè)選自羥基和鹵素的取代基取代； \n[0276] R5表示氫、鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰基、 羥基羰基、NR13R14或\nC1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或\n15 16 5\nNR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基羰\n17 18 5\n基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ；特別地，R 表示鹵素、氰基、氨基、苯基、羥基、C1-4烷氧基羰\n13 14\n基-、羥基羰基、NR R 或C1-4烷基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：羥基\n15 16 5\n羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ，或者R 表示C1-4烷氧基，其任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或\n17 18\n多個(gè)取代基取代：羥基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR R ； \n[0277] R6表示氫或C1-4烷基； \n[0278] R11和R12各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0279] R13和R14各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0280] R15和R16各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0281] R17和R18各獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-； \n[0282] 然而條件是在所述化合物式(Ii)中當(dāng)R5表示氫時(shí)，那么R1和R2表示C1-4烷基。 \n[0283] 一組特別優(yōu)選的化合物是那些化合物式(I)，其中符合一項(xiàng)或多項(xiàng)以下限制： \n[0284] (i)n是1、2或3；特別地，n是1； \n[0285] (ii)Z表示O、S、NR6、SO或SO2；特別地，Z表示O； \n[0286] (iii)R1表示氫或C1-4烷基；特別地，R1表示C1-4烷基；甚至更具體而言是甲基； \n[0287] (iv)R2表示氫或C1-4烷基；特別地，R2表示C1-4烷基；甚至更具體而言是甲基； \n[0288] (v)R3表示氫或C1-4烷基；特別地，R3表示C1-4烷基；甚至更具體而言是甲基；或\n3 2 7 8 9\n者R 與R 結(jié)合一起形成選自下列基團(tuán)的二價(jià)基：-O-CH2-(a)、-NR-CH2-(b)、-(CRR)m-(c)\n10 7 8 9 10\n和-CR ＝(d)，其中m表示1或2，并且R、R、R 和R 各獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基； \n[0289] (vi)R4表示氫、鹵素、NR11R12、羥基羰基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基，其任選被一個(gè)或\n4\n若可能的話被兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代基取代；特別地，R 表示Cl、F、Br、二甲氨基、甲基羰基\n氨基、甲氧基、甲基或三氟甲基； \n[0290] (vii)R5表示氫、氨基、羥基、Het1或NR13R14；特別地，R5表示氨基、羥基、甲基磺酰\n胺、乙基磺酰胺、二甲胺基磺酰胺、羥基羰基、3-甲基-2-氧-吡咯烷基或2-氧-噁唑烷基； \n[0291] (viii)R11表示氫或C1-4烷基；特別地，R11表示氫或甲基； \n[0292] (ix)R12表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基； \n[0293] (x)R13表示氫或C1-4烷基；特別地，R13表示氫或甲基； \n[0294] (xi)R14表示C1-4烷基、C1-6烷基-SO2-或單-或二(C1-4烷基)烷基-SO2-； \n[0295] (xii)Het1表示吡咯烷基、噁唑基或下式基團(tuán) \n[0296] \n[0297] 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物式(I)選自： \n[0298] 2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯并二噁\n英-2-甲酰胺， \n[0299] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0300] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0301] 2-(3，5- 二 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5- 羥 基 三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0302] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯并呋喃甲酰\n胺， \n[0303] 3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯并吡\n喃-2-甲酰胺， \n[0304] 2-(4-氯 -2- 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5-羥 基 三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0305] 6-氟-3，4- 二 氫-N-[(1R，3S)-5- 羥 基 三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7] 癸-2-基 ]-，\n(2R)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺， \n[0306] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-苯并呋喃甲酰胺， \n[0307] 2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-苯并呋喃-甲\n酰胺， \n[0308] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-7-甲氧基-2-苯并呋喃-甲\n酰胺， \n[0309] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-[(4-甲苯基)氨\n基]-丙酰胺， \n[0310] 3，4-二氫-6-羥基-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2，5，7，\n8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺， \n[0311] 2-[(4- 氯 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-N-[(1R，3S)-5- 羥 基 三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0312] 2-[(4-氯苯基)硫代]-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0313] 2，2-二氟-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(3-甲基苯氧\n基)-乙酰胺， \n[0314] 2-(3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基-N-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基-丙酰胺， \n[0315] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0316] 3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-6-甲基-2H-1，\n4-苯并噁嗪-2-甲酰胺， \n[0317] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0318] 2-(2-溴苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0319] 2-(3，5-二 甲 氧 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5-羥 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0320] 2-[3-(二 甲 胺 基) 苯 氧 基]-N-[(1R，3S)-5-羥 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0321] 2-[3-(乙 酰 胺 基) 苯 氧 基]-N-[(1R，3S)-5-羥 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0322] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲\n基)-苯氧基]-丙酰胺， \n[0323] 2-[(4-氯 苯 基 )亞 磺 酰 基]-N-[(1R，3S)-5-羥 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0324] 2-(4-氯-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0325] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0326] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯\n氧基)-丙酰胺， \n[0327] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0328] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0329] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯\n氧基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0330] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-鄰甲苯氧基-丙\n酰胺， \n[0331] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0332] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0333] (3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺基]三環(huán)并[3.3.1.13，\n7\n]癸烷-1-羧酸， \n[0334] 2-(4-氯-2-甲基-甲氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺?；坊h(huán)并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0335] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯\n3，7\n烷-1-基)三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺， \n[0336] N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0337] N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0338] N-[(1R，3S)-5-乙磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0339] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0340] 2-(3-溴 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0341] 2-(4-氯 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0342] 2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)三環(huán)并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]-丙酰胺。 \n[0343] 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物式(I)選自： \n[0344] 2，3-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-1，4-苯并二噁\n英-2-甲酰胺， \n[0345] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0346] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧\n基)-丙酰胺， \n[0347] 2-(3，5- 二 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5- 羥 基 三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0348] N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-3-甲基-2-苯并呋喃-甲酰\n胺， \n[0349] 3，4-二氫-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2H-1-苯并吡\n喃-2-甲酰胺， \n[0350] 2-(4-氯 -2- 甲 基 苯 氧 基 )-N-[(1R，3S)-5-羥 基 三 環(huán) 并 [3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0351] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0352] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三環(huán)并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺， \n[0353] 2-(4-氯-苯甲氧基)-N-[(1R，3S)-5-羥基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0354] N-[(1R，3S)-5-(二甲氨基)磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲\n基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0355] N-[(1R，3S)-5-甲磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3- 三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0356] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(2-氯-苯氧基)-2-甲\n基-丙酰胺， \n[0357] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(2-三氟甲基-苯\n氧基)-丙酰胺， \n[0358] N-[(1R，3S)-5-乙磺酰胺基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-甲基-2-(3-三氟\n甲基-苯氧基)-丙酰胺， \n[0359] (3R，5S)-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺基]-三環(huán)并[3.3.1.13，\n7\n]癸-1-羧酸， \n[0360] N-[(1R，3S)-5-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧\n基)-2-甲基-丙酰胺， \n[0361] 2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(3-甲基-2-氧-吡咯\n3，7\n烷-1-基)三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺， \n[0362] 2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-N-[(1R，3S)-5-(2-氧-噁唑烷-3-基)-三環(huán)并\n3，7\n[3.3.1.1 ]癸-2-基]]-丙酰胺， \n[0363] 2-(3-溴 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺，或 \n[0364] 2-(4-氯 -苯 氧 基)-N-[(1R，3S)-5- 甲 磺 酰 胺 基 三 環(huán) 并[3.3.1.13，7]\n癸-2-基]-2-甲基-丙酰胺。 \n[0365] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了前述任意一組作為藥物使用的化合物。尤其是在\n治療或預(yù)防與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病中，如肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、\n應(yīng)激和青光眼。因此，本發(fā)明的另一方面提供了上述任意一組化合物在制造藥劑中的用途，\n所述藥劑用于治療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病，如肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾\n病、應(yīng)激和青光眼。 \n[0366] PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/089416提供了包含給予11β-HSD1抑制劑和抗高血\n壓劑的聯(lián)合治療在治療例如胰島素耐受、血脂障礙、肥胖癥和高血壓中的益處，尤其在高血\n壓的治療中。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供與抗高血壓劑聯(lián)合治療中的上述任意一組\n化合物。所述抗高血壓劑如，例如阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛\n爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)、\n比索洛爾丁烯二酸鹽(bisoprololfumerate)、 艾司洛爾(esmolol)、acebutelol、\n醋丁洛爾(acebutolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、奈必洛爾\n(nebivolol)、特他洛爾(tertatolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、amusolalul、卡維他洛\n(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)、S-阿替洛爾(S-atenolol)、OPC-1085、喹那普利\n(quinapril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、\n貝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利\n(fosinopril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、咪達(dá)\n普利(imidapril)、莫昔普利(moexipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、\n佐芬普利(zofenopril)、S-5590、法西多曲(fasidotril)、Hoechst-Marion Roussel：\n100240(EP00481522)、奧 馬 曲 拉(omapatrilat)、gemopatrilat 和GW-660511、硝 苯\n地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平\n(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、氨氯地平(amlodipine)、\n尼群地平(nitrendipine)、維拉帕米(verapamil)、拉西地平(lacidipine)、樂(lè)卡地\n平(lercanidipine)、阿雷地平(aranidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯 維地\n平(clevidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、依福地平\n(efonodipine)、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、馬尼地平(manidipine)、尼\n伐地平(nilvadipine)、普拉地平(pranidipine)、呋尼地平(furnidipine)、多沙唑嗪\n(doxazosin)、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、布那唑嗪\n(bunazosin)和OPC-28326、芐氟噻嗪(bendroflumetazide)、氯噻酮(chlorothalidone)、\n氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和氯帕胺(clopamide)、布美他尼(bumetanide)、\n呋塞米 (furosemide)、托拉 塞米(torasemide)、阿 米洛利 (amiloride)、螺內(nèi) 酯\n(spironolactone)、ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦(atrasentan)、SB-234551、CI-1034、\nS-0139、YM-598、波生坦(bosentan)、J-104133、阿利吉侖(aliskiren)、OPC-21268、托伐普\(chéng)n坦(tolvaptan)、SR-121463、OPC-31260、奈西立肽(Nesiritide)、依貝沙坦(irbesartan)、\n坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、替\n米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦 (candesartan)、CL-329167、\n依普沙坦(eprosartan)、依奧沙坦(iosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、pratosartan、\nTA-606、YM-358、非諾多泮(fenoldopam)、酮色林(ketanserin)、萘哌地爾(naftopidil)、\nN-0861、FK-352、KT2-962、依卡曲爾(ecadotril)、LP-805、MYD-37、nolomirole、omacor、\ntreprostinil、貝前列素(beraprost)、依克前列素(ecraprost)、PST-2238、KR-30450、\nPMD-3117、吲達(dá)帕胺(Indapamides)、CGRP-unigene、鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(guanylate \ncyclase stimulators)、肼屈嗪(hydralazines)、methyidopa、多卡巴胺(docarpamine)、莫\n索尼定(moxonidine)、CoAprovel和MondoBiotech-811。在本發(fā)明所述的方面中，提供了\n藥物組合物，其包含本發(fā)明的11β-HSD1抑制劑和抗高血壓劑的組合。 \n[0367] PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 2004/089415提供了包含給予11β-HSD1抑制劑和糖皮質(zhì)激素受\n體激動(dòng)劑的聯(lián)合治療的益處，可減少在糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療期間發(fā)生的不希望有的\n副作用，并治療某些形式的癌癥、含有炎性成分的疾病和功能紊亂。特別地，在減少糖皮質(zhì)\n激素受體激動(dòng)劑治療適應(yīng)癥庫(kù)興氏病、庫(kù)興氏綜合征、過(guò)敏性-炎性疾病中的副作用，糖皮\n質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療呼吸系統(tǒng)疾病的副作用、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療炎性腸病的副\n作用；糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療免疫系統(tǒng)、結(jié)締組織和關(guān)節(jié)疾病的副作用；糖皮質(zhì)激素\n受體激動(dòng)劑治療內(nèi)分泌疾病的副作用；糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療血液疾病的副作用；糖\n皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療癌癥、化療誘發(fā)的惡心的副作用，糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療肌\n肉和神經(jīng)肌肉關(guān)節(jié)的疾病的副作用；糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療在手術(shù)過(guò)程中的副作用；\n移植；糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療腦膿腫、惡心/嘔吐、感染、高鈣血癥、腎上腺增生、自身\n免疫性肝炎、脊髓疾病、囊狀動(dòng)脈瘤的副作用。 \n[0368] 可以有益于本發(fā)明的11β-HSD1化合物與糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑組合的適應(yīng)\n癥的實(shí)例是：庫(kù)興氏病、庫(kù)興氏綜合征、哮喘、特應(yīng)性皮炎、纖維囊泡癥、肺氣腫、支氣管\n炎、超敏反應(yīng)、肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、肺纖維化、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)\n炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫氏綜合征、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、亨諾-許蘭二氏\n綜合征、韋格納氏肉芽腫病、顳動(dòng)脈炎、全身性硬化癥、血管炎、肉樣瘤病、皮肌炎-多發(fā)\n性肌炎、尋常性天皰瘡、甲狀腺功能亢 進(jìn)、醛固酮減少癥、垂體功能減退、溶血性貧血、\n血小板減少癥、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、脊髓的新生物壓迫、腦腫瘤、急性成淋巴細(xì)胞性\n白血病、何杰金氏病、化療誘發(fā)的惡心、重癥肌無(wú)力、遺傳性肌病、進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)\n不良、創(chuàng)傷、手術(shù)后應(yīng)激、手術(shù)應(yīng)激、腎移植、肝移植、肺移植、胰島移植、血干細(xì)胞移植、\n骨髓移植、心臟移植、腎上腺移植、氣管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜成形術(shù)、\n晶狀體植入、腦膿腫、惡心/嘔吐、感染、高鈣血癥、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓\n疾病和囊狀動(dòng)脈瘤。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供上述任意一組與糖皮質(zhì)激素受體\n激動(dòng)劑聯(lián)合治療的化合物，以及包含本發(fā)明化合物與糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑的所述組\n合的藥物劑型。例如，糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑選自：倍他米松(betametasone)、地塞米\n松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、\n潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍氯米松(beclomethasone)、布\n替可特(butixicort)、倍氯他索(clobetasol)、氟尼縮龍(flunisolide)、氟卡替松\nflucatisone(及類似物)、莫米松(momethasone)、曲安奈德(triamcinolonacetonide)、\n己曲安奈德(triamcinolonhexacetonide)、GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、\nNS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。 \n[0369] 本發(fā)明的N-2-金剛烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物，在下文中指的是化合物式\n(I′)，通常經(jīng)用醇式(III)在本領(lǐng)域內(nèi)已知的條件下處理適宜的鹵代烷(II)制備(方案\n1)。此反應(yīng)通常經(jīng)將鹵化物和苯酚直接與Me2SO中的固體KOH混合進(jìn)行，或與CH2Cl2中的\nHgO和HBF4混合?；蛘?，如在下文中的實(shí)施例所述，在適宜的溶劑如二噁烷中，在氫化鈉存\n在下，直接在反應(yīng)混合物中通過(guò)混合鹵化物和苯酚獲得活性芳氧化物?？梢愿鶕?jù)起始原料\n或試劑改變反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，但是通常在60℃～120℃的溫度范圍內(nèi)，通常為90℃，過(guò)\n夜進(jìn)行反應(yīng)。 \n[0370] 方案1\n[0371] \n[0372] 其中，R1、R2、R3、R4、R5如上文中化合物式(I)所確定的，且其中X表示鹵素原子，\n尤其是氯或溴。 \n[0373] 上文中適宜的鹵代烷式(II)通常經(jīng)在偶合試劑存在下，存在或缺乏羥基苯并三\n唑(HOBt)，2-金剛烷基-胺(IV)與適宜的羧酸(V)縮合制備(方案2)。所述偶合試劑，如\n例如，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化\n硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)。反應(yīng)通常經(jīng)室溫下攪拌\n反應(yīng)混合物數(shù)個(gè)小時(shí)(2-8小時(shí))進(jìn)行。 \n[0374] 方案2\n[0375] \n[0376] 其中，R1、R2和R5如上文中化合物式(I)所確定的，且X表示鹵素原子，尤其是氯\n或溴。 \n[0377] 類似地，本發(fā)明的N-2-金剛烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物(I′)的制備，\n6\n那些其中Z表示S、SO、SO2或NR 的化合物通過(guò)鹵代烷(II)與對(duì)應(yīng)的苯硫醇、苯甲酰胺\n或苯亞磺酸離子反應(yīng)制備，使用領(lǐng)域內(nèi)已 知的方法，如例如分別在“Advanced Organic \nChemistry”JerryMarch-John Wiley&Sons，Inc.-第三版-紐約-0.38部分-第360-361\n頁(yè)；0.42部分-第363頁(yè)以及0.45部分-第364-365頁(yè)中所述。 \n[0378] 二環(huán)金剛烷基-酰胺衍生物式(I″)能通過(guò)幾種通常由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的\n技術(shù)人員使用的標(biāo)準(zhǔn)合成方法中的任意一種制備，并如在“Introduction to organic \nchemistry”Streitweiser and Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.-第二版-紐\n約-24.7部分(part A)p.753-756中所述。通常，酰胺類可通過(guò)適宜的羧酸(VI)與氨基-金\n剛烷基衍生物式(VII)之間的堿催化的親核加成反應(yīng)制備(方案3)，或通過(guò)親核取代反應(yīng)\n制備，其中適宜的胺與對(duì)應(yīng)的酰鹵(方案4)、酐或酯反應(yīng)，以得到需要的酰胺。 \n[0379] 當(dāng)將酸偶合為胺(如在上文方案2中)時(shí)，在羥基苯并三唑(HOBt)存在或不\n存在下，使用標(biāo)準(zhǔn)的偶合試劑，如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰基二咪\n唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺\n(EDCI)。通常，在堿催化反應(yīng)條件下，將羧酸式(VI)加入氨基-金剛烷基衍生物式(VII)\n導(dǎo)致形成胺鹽，該鹽處于其弱酸和弱堿的平衡中。為促使平衡趨向形成酰胺式(I″)，在反\n應(yīng)混合物中加入脫氫劑如碳化二亞胺，例如DCC和CDI。 \n[0380] 方案3\n[0381] \n2 3 4 5\n[0382] 其中R、R、R 和R 如化合物式(I)所確定的。 \n[0383] 在另一實(shí)施方案中，通過(guò)與，例如，亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)，將羧酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的\n鹵化物。接著，使用領(lǐng)域內(nèi)已知的反應(yīng)方法，如Schotten-Baumann法，將所說(shuō)的酰鹵(VIII)\n加入氨基-金剛烷基衍生物式(VII)中以得到酰胺式(I″)。 \n[0384] 方案4\n[0385] \n[0386] 羧酸式(VI)很容易得到，例如從Aldrich Chemicals購(gòu)得，或當(dāng)其無(wú)法購(gòu)得時(shí)，可\n以容易地從可得到的前體使用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的直接轉(zhuǎn)化法制備。 \n[0387] 對(duì)于那些化合物式(I)，其中Z表示O且R3與R2結(jié)合表示由式(a)或(b)表示的\n二價(jià)基，對(duì)于所述的化合物，二環(huán)羧酸式(VI)通過(guò)芳香族的1，2-二羥基或1，2-氨基-羥\n基-苯并-衍生物式(IX)與丙酸2，3-二溴-乙基酯在煮沸的丙酮中偶合制備。接著，酸\n或堿水解因此得到的酯類(X)獲得二環(huán)羧酸中間體式(VI)。 \n[0388] 方案5\n[0389] \ni 2 3 4\n[0390] 其中R 表示羥基或氨基，且其中R、R 和R 如化合物式(I)所確定。 \n1 2\n[0391] 與以上述內(nèi)容類似地，本發(fā)明的那些其中R 和R 兩者都是甲基的化合物，下文中\(zhòng)n指的是化合物式(I″′)，可根據(jù)方案6制備。在第一步中，2-溴-2-甲基丙酸乙酯[CAS \nNo 600-00-0]與對(duì)應(yīng)的苯硫醇、苯甲酰胺或苯亞磺酸離子反應(yīng)，使用領(lǐng)域內(nèi)已知的方法，如\n例如分別在“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.-第\n三版-紐約-0.38節(jié)-第360-361頁(yè)；0.42節(jié)-第363頁(yè)以及0.45節(jié)-第364-365頁(yè)中\(zhòng)n所述。接著，在羥基苯并三唑(HOBt)存在或不存在下，使用標(biāo)準(zhǔn)偶合試劑，如N，N′-二\n環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氟氯化硫(SO2ClF)或\n1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)，將因此獲得的中間體(XI)與適宜的氨\n基金剛烷基(VII)偶合得到化合物式(I″′)。 \n[0392] 方案6\n[0393] \n[0394] 其中Z、R3、R4和R5如上文中化合物式(I)所確定。 \n[0395] 如在下文實(shí)驗(yàn)部分中較詳細(xì)地提供的，使用領(lǐng)域內(nèi)已知的轉(zhuǎn)換反應(yīng)如下文中用圖\n5\n示表示的方案，通過(guò)轉(zhuǎn)化通式I″′的羥基得到多數(shù)R 的供選方案。如此處使用的： \n[0396] -R指的是C1-4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)氨基、羥基、Het3或鹵素取代基取代，其\n3\n中Het 如上文化合物式(I)所確定； \n[0397] -R25、R26和R27各獨(dú)立地表示氫、鹵素或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任選被選自下\n19 20 2 19 20\n列基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het，其中R 、R\n2\n和Het 如上文化合物式(I)所確定； \n[0398] -R28和R29各獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基； \n[0399] -R30表示氫或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三\n19 20 2 19 20 2\n個(gè)取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het，其中R 、R 和Het 如上文化合物式\n(I)所確定； \n[0400] -R31表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取\n19 20 2 19 20 2\n代基取代：鹵素、C1-4烷氧基羰基、NR R 和Het，其中R 、R 和Het 如上文化合物式(I)\n所確定；并且 \n[0401] -Z、R1、R2、R3、R4、R13、R14、n、o和Ri如上文化合物式(I)所確定。 \n[0402] \n[0403] 使用上述合成方法中的任意一種，在下文的實(shí)驗(yàn)部分中提供了化合物式(I)合成\n的另一些的實(shí)例。 \n[0404] 如果必要或希望的話，可以以任何順序進(jìn)一步進(jìn)行任何一個(gè)或多個(gè)以下步驟： \n[0405] (i)除去任何剩余的保護(hù)基團(tuán)； \n[0406] (ii)將化合物式(I)或其保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為另一化合物式(I)或其保護(hù)形式； \n[0407] (iii)將化合物式(I)或其保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為化合物式(I)或其保護(hù)形式的N-氧化\n物、鹽、季胺或溶劑化物； \n[0408] (iv)將化合物式(I)或其保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉(zhuǎn)化為化合\n物式(I)或其保護(hù)形式； \n[0409] (v)將化合物式(I)或其保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉(zhuǎn)化為化合物\n式(I)或其保護(hù)形式的另一種N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或溶劑化物； \n[0410] (vi)若得到的化合物式(I)為(R)和(S)對(duì)映體的混合物，則拆解該混合物以得\n到想要得到的對(duì)映體； \n[0411] 應(yīng)當(dāng)理解，通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員，在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)必需\n被保護(hù)基團(tuán)封阻。 \n[0412] 想要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。適宜的保護(hù)羥基的基團(tuán)包括三烷基甲\n硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苯\n甲基和四氫吡喃基。適宜的保護(hù)氨基的基團(tuán)包括叔-丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。適宜的\n保護(hù)羧酸的基團(tuán)包括C(1-6)烷基或苯甲基酯。 \n[0413] 官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以發(fā)生在反應(yīng)步驟之前或之后。 \n[0414] 保護(hù)基團(tuán)的使用在′Protective Groups in Organic Synthesis′第二版，T W \nGreene&P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中進(jìn)行了完全地描述。 \n[0415] 另外，通過(guò)領(lǐng)域內(nèi)已知的方法，使用CH3-I在適宜的溶劑中，如例如2-丙酮、四氫\n呋喃或二甲基甲酰胺，化合物式(I)中的N-原子可被甲基化。 \n[0416] 依照領(lǐng)域內(nèi)已知的、上文中一些實(shí)施例提及的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化法，化合物式(I)還能\n相互轉(zhuǎn)化。 \n[0417] 按照領(lǐng)域內(nèi)已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物的方法，化合物式(I)也可被轉(zhuǎn)化\n為對(duì)應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？梢越?jīng)起始原料式(I)與3-苯基-2-(苯\n磺酰基)啞嗪或與適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適宜的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包含，例如，\n過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適宜的有機(jī)過(guò) 氧化物可\n以包含過(guò)氧酸如，例如過(guò)氧苯甲酸或鹵取代的過(guò)氧苯甲酸如，例如3-氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧\n鏈烷酸例如過(guò)氧乙酸，烷基過(guò)氧化氫例如叔丁基過(guò)氧化氫。適宜的溶劑是，例如水，低級(jí)鏈\n烯醇類例如乙醇等，烴類例如甲苯，酮類例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷以及這些溶劑\n的混合物。 \n[0418] 化合物式(I)的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過(guò)應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)已知的方法獲得。非\n對(duì)映體可以通過(guò)物理方法分離，如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)如逆流分布、液相色譜法等。 \n[0419] 在本發(fā)明中一些化合物式(I)和一些中間體可以含有不對(duì)稱碳原子。所述化合物\n及所述中間體的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)已知的方法獲得。例如，非對(duì)映\n體可以通過(guò)物理方法分離，如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如逆流分布、液相色譜法等方法。對(duì)映\n體能從外消旋混合物獲得，通過(guò)用適宜的拆解試劑如，例如手性酸首先將所述外消旋混合\n物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的鹽或化合物的混合物；然后物理分離所述非對(duì)映體鹽或化合物的混合\n物通過(guò)，例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如液相色譜法等方法；并且最后將所述的分離的非對(duì)\n映體的鹽或化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的對(duì)映體。純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以從適宜的中間體和\n起始原料的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式獲得，條件是介入反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。 \n[0420] 分離化合物式(I)和中間體的對(duì)映體形式的另一種方法涉及液相色譜法，尤其是\n使用手性固定相的液相色譜法。 \n[0421] 如在上文提及的反應(yīng)方法中使用的，一些中間體和起始原料是已知的化合物，且\n可以購(gòu)得或可以按照領(lǐng)域內(nèi)已知的方法制備。 \n[0422] 本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)性質(zhì)。因此，它們能作為藥物使\n用，尤其是治療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病，即希望活性糖皮質(zhì)激素水平降低的疾病如\n代謝綜合征、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血脂障礙、高血壓、肥胖\n癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肌病、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性\n肌病和精神疾病、應(yīng)激相關(guān)性疾病和青光眼。特別是治療疾病如例如，肥胖癥、糖尿病、2型\n糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、應(yīng)激和青光眼。 \n[0423] 如下文中實(shí)驗(yàn)部分所述，在使用重組11β-HSD1酶的酶測(cè)定法中， 通過(guò)使\n用HPLC純化和定量法測(cè)定脫氫皮質(zhì)醇向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化，在體外已證明了本化合物對(duì)\n11β-HSD1-還原酶活性(轉(zhuǎn)化脫氫皮質(zhì)酮為皮質(zhì)醇)的抑制效應(yīng)。11β-HSD1-還原酶的\n抑制作用也在體外，在以細(xì)胞為主的測(cè)定法中證實(shí)，其包含用待測(cè)化合物接觸細(xì)胞、表達(dá)\n11β-HSD1及評(píng)估所述化合物在這些細(xì)胞介質(zhì)中對(duì)皮質(zhì)醇形成的效應(yīng)。在本發(fā)明測(cè)定中優(yōu)\n選使用的細(xì)胞選自小鼠成纖維細(xì)胞3T3-L1細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、豬腎細(xì)胞，尤其是LCC-PK1細(xì)\n胞和大鼠肝細(xì)胞。 \n[0424] 因此，本發(fā)明提供了在治療中使用的化合物式(I)及其可藥用N-氧化物、加成鹽、\n季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。特別是治療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病，即希望活性糖皮質(zhì)\n激素水平降低的疾病，如代謝綜合征、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、\n血脂障礙、高血壓、肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肌\n病、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性肌病和精神疾病、應(yīng)激相關(guān)性疾病和青光眼。更具體而言是治療\n疾病如例如，肥胖癥、糖尿病、2型糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、應(yīng)激和青光眼。甚至更具\(yùn)n體而言是治療或預(yù)防與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾病如肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管\n疾病和青光眼。 \n[0425] 由根據(jù)本發(fā)明的化合物的用途來(lái)看，提供了治療患有與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的疾\n病的動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物包括人類的方法，其包含給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。所述\n方法包含全身或局部給予包括人類的溫血?jiǎng)游镉行Я康母鶕?jù)本發(fā)明的化合物。 \n[0426] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種根據(jù)本發(fā)明的作為藥物使用的化合物。尤其\n是根據(jù)本發(fā)明的化合物在制造藥劑中的用途，所述藥劑用于治療與皮質(zhì)醇過(guò)度形成相關(guān)的\n疾病，如例如代謝綜合征、2型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、血脂障礙、\n高血壓、肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)性心血管疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肌病、骨質(zhì)疏松\n癥、神經(jīng)變性肌病和精神疾病、應(yīng)激相關(guān)性疾病和青光眼，尤其是肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)\n性心血管疾病、應(yīng)激和青光眼。 \n[0427] 根據(jù)本發(fā)明的化合物，在此還指的是活性成分，要求達(dá)到治療效應(yīng)的量當(dāng)然將隨\n特定的化合物、給藥途徑、受者的年齡和癥狀以及特定疾病或被治療的疾患而變化。適宜的\n日劑量為0.001 mg/kg～500 mg/kg體重，尤其是0.005mg/kg～100mg/kg體重。治療方\n法還包括給予活性成分每日服用1～4次的方案。 \n[0428] 雖然活性成分可能單獨(dú)給予，但是優(yōu)選將其作為藥物組合物存在。因此，本發(fā)明進(jìn)\n一步提供了藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物，與可藥用載體和稀釋劑一起。載體或\n稀釋劑必須是“可接受的”，意思是可與其它成分配伍，并且其對(duì)受者是無(wú)害的。 \n[0429] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的任意方法制備，例\n如，使用如 Gennaro等的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack \nPublishing Company，1990，特別參見(jiàn)第8部分：Pharmaceutical preparations and their \nManufacture)中所述的那些方法。特定化合物的治療有效量，在堿形式或加成鹽形式中，作\n為活性組分，與可藥用載體均勻混合，其可以根據(jù)希望給予的制劑形式采取廣泛的變化形\n式。希望這些藥物組合物在單一劑量形式中，優(yōu)選地，適于全身給藥如口服、經(jīng)皮或胃腸外\n給藥；或局部給藥如通過(guò)吸入劑、鼻噴霧劑、滴眼劑或通過(guò)乳膏、凝膠、洗發(fā)劑等。例如，在口\n服劑量形式的組合物的制備中，可以使用任意一種通常的藥物介質(zhì)，如，例如，水、乙二醇、\n油脂、醇類等，可用于制備口服液體制劑如混懸液、糖漿劑、酏劑和溶液劑；或固體載體如淀\n粉、糖、白陶土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，可用于制備粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑。因?yàn)樗黒n們易于給藥，片劑和膠囊劑代表了最方便的口服劑量單位形式，很明顯其中使用固體藥物\n載體。對(duì)于胃腸外的組合物，載體通常包含無(wú)菌水，至少占大部分，但是可以包括其它成分，\n例如助溶劑。例如，可注射的溶液可以在載體中制備，所述載體包含生理鹽水、葡萄糖溶液\n或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。可注射的混懸液也可以制備，其使用適宜的液體載體、懸浮\n劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含促滲透劑和/或適宜的潤(rùn)濕劑，任選與少\n量天然的適宜的任意添加劑組合，其中添加劑對(duì)皮膚不產(chǎn)生任何明顯的有害效應(yīng)。所述添\n加劑可以促進(jìn)施用于皮膚和/或可以有助于制備希望得到的組合物。這些組合物可以以各\n種途徑給予，例如，作為透皮貼劑、作為滴劑或作為軟膏劑。作為局部應(yīng)用的適宜的組合物，\n可以是所有通常用于局部給藥的組合物，例如乳膏、凝膠、敷料、洗發(fā)劑、酊劑、糊劑、軟膏、\n油膏劑、粉末等。所述組合物的應(yīng)用可以通過(guò)氣溶劑，例如用拋射劑 如氮、二氧化碳、氟利\n昂，或者不用拋射劑如泵式噴霧劑、滴劑、洗劑，或者半固體如通過(guò)使用棉花球能增稠的組\n合物。特別地，將方便地使用半固體組合物如油膏劑、乳膏、凝膠、軟膏等。 \n[0430] 制備上述藥物組合物非常有利于方便單位劑型給藥和劑量一致。如在此處說(shuō)明書\n和權(quán)利要求書中使用的，單位劑型指的是物理分離的單位，適宜作單位劑量，各單位包含計(jì)\n算的產(chǎn)生希望的治療效應(yīng)的預(yù)設(shè)量的活性成分與必需的藥物載體組合。這些單位劑型的實(shí)\n例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉包、薄片、可注射的溶液或混懸液、茶匙\n劑、湯匙劑等，及其多種劑型組合。 \n[0431] 為了提高化合物式(I)在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，宜使用α-、\nβ-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。共溶劑如醇類也可以提高化合物式(I)在藥物組合物中的\n溶解度和/或穩(wěn)定性。水性組合物的制備中，標(biāo)題化合物的加成鹽顯然更合適，由于其水溶\n性增加。 \n[0432] 實(shí)驗(yàn)部分\n[0433] 在下文所述的方法中，使用以下縮寫：“DIPE”代表二異丙醚；“EtOAc”代表乙酸\n乙酯；“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺；“TEA”代表N，N-二乙基乙胺；“DMAP”代表N，N-二\n甲基-4-吡啶胺；“EDCI”代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺；“HOBt”代表羥\n基苯并三唑；“NMM”代表4-甲基嗎啉；“DIPCDI”代表N，N′-二異丙基-碳化二亞胺以及\n“DIPEA”代表N，N-二異丙基乙胺。 \n[0434] ExtrelutTM是Merck KgaA(Darmstadt，Germany)的一種產(chǎn)品，且是包含硅藻土的\n短柱。Supelco是預(yù)包裝的硅膠液相色譜柱。 \n[0435] 對(duì)于一些化學(xué)試劑，使用化學(xué)式，例如CH2Cl2表示二氯甲烷，CH3OH表示甲醇，HCl\n表示鹽酸，H2SO4表示硫酸，及NaHCO3表示碳酸氫鈉。 \n[0436] A.中間體的制備\n[0437] 實(shí)施例A.1\n[0438] 制備中間體1 \n[0439] \n[0440] 4-氯-2-甲酚[1570-64-5](0.0049mol)在二噁烷(15ml)中攪拌。加入氫化\n鈉(0.0049mol)，且將混合物攪拌30分鐘。加入2-溴-2-甲基丙酸、1，1-二甲基乙酯\n[23877-12-5](0.005mol)，且該反應(yīng)混合物于60℃攪拌過(guò)夜。加入水(5ml)?；旌衔镉枚n氯甲烷洗滌。分離各層。水層用HCl酸化，然后用二氯甲烷提取。將分離的有機(jī)層洗滌、\n經(jīng)Extrelut過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液。殘余物在玻璃濾器上經(jīng)硅膠(Supelco)純化(洗脫液：\nCH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)溶劑，得0.145g中間體1。 \n[0441] 實(shí)施例A.2\n[0442] 制備中間體2 \n[0443] \n[0444] 2-溴-2-甲基-丙酸[2052-01-9](0.01mol)、N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲\n基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.011mol)和1-羥基-1H-苯并三唑(0.011mol)\n的混合物在二氯甲烷(50ml)中于室溫下攪拌30分鐘，然后，加入N，N-二乙基乙胺\n(0.03mol)，接著加入三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-2-胺鹽酸鹽[10523-68-9](0.013mol)。反應(yīng)\n混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，然后用15％枸櫞酸溶液、用5％NaHCO3溶液、用水及用鹽水洗\n滌。干燥后，蒸發(fā)溶劑，得2.5g中間體2。 \n[0445] 實(shí)施例A.3\n[0446] a)制備中間體3、中間體4 \n[0447] \n[0448] 將2，3-二溴丙酸乙酯(0.05mol)加入2-氨基苯酚(0.046mol)和碳酸鉀\n(0.135mol)的2-丙酮(250ml)混懸液中，然后攪拌反應(yīng)混合物并回流歷經(jīng)周末。將混合物\n過(guò)濾并蒸發(fā)濾液，得中間體3[22244-22-0]和中間體4[177202-60-7]的混合物。 \n[0449] b)制備中間體5 \n[0450] \n[0451] 將碳酸鉀(0.03mol)和碘甲烷(0.03mol)加入混合物中間體3和中間體\n4(0.01mol)的2-丙酮溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌并回流過(guò)夜。濾出得到的沉淀物，用2-丙\n酮洗滌，并蒸發(fā)濾液。將獲得的殘余物(3.2g)溶于2-丙醇(50ml)和DIPE(50ml)中。然\n后，用水和鹽水洗滌該溶液，并再次濃縮，得1.9g中間體5[54442-28-3]。 \n[0452] c)制備中間體6 \n[0453] \n[0454] 將中間體5[54442-28-3](0.0086mol)的鹽酸和2-丙醇溶液攪拌并回流3小時(shí)。\n然后，將反應(yīng)混合物冷卻并用冰水稀釋。加入氫氧化鉀至pH 8，并且用EtOAC和用二氯甲烷\n提取混合物。將水層用HCl酸化并用二氯甲烷提取。將提取物合并，用鹽水洗滌并濃縮，得\n中間體6[212578-38-6]。 \n[0455] 實(shí)施例A.4\n[0456] a)制備中間體7 \n[0457] \n[0458] 將5-(苯基甲氧基)-三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸酮[167856-60-2](1.5g)溶于乙醇\n(25ml)中。加入鹽酸羥胺(0.9g)，接著加入2N KOH(10ml)。將混合物攪拌過(guò)夜。通過(guò)蒸\n發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，并且用二氯甲烷提取殘余物。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸\n發(fā)，得1.4g中間體7。 \n[0459] b)制備中間體8 \n[0460] \n[0461] 將中間體7溶于7M NH3/MeOH(40ml)中，加入阮內(nèi)鎳(RaneyNickel，0.5g)，且此\n混合物于14℃氫化。將此混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，得1.3g中間體8，為其順式和反式異構(gòu)體的\n1∶1混合物。 \n[0462] B.化合物的制備\n[0463] 實(shí)施例B.1\n[0464] 制備化合物1 \n[0465] \n[0466] 將1-羥基-1H-苯并三唑(0.0007mol)加入中間體1(0.0006mol)的二氯甲烷\n(10ml)和DMF(5ml)溶液中，且將該混合物攪拌10分鐘。然后加入N′-(乙基碳亞氨\n基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.0007mol)，并將混合物攪拌20\n3，7\n分鐘。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1]\n(0.0007mol)，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜并蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶于二氯甲烷中，然后用\n15％枸櫞酸溶液和用Na2CO3溶液洗滌。通過(guò)Extrelut干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)溶劑，得0.170g\n化合物1。 \n[0467] 實(shí)施例B.2\n[0468] 制備化合物2 \n[0469] \n[0470] 將氫化鈉(60％)(0.0009mol)加入3，5-二甲基苯酚(0.00098mol)的二噁烷\n(5ml)攪拌溶液中?；旌衔镌诩尤胫虚g體2(0.0011mol)之前攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物于\n90℃攪拌4小時(shí)，然后于室溫下過(guò)夜。加入水(2ml)，且混合物用二氯甲烷提取。將有機(jī)層分\n離、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH \n98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于二氯甲烷中，并且用氫氧化鉀溶液洗滌2\n次。將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得0.175g化合物2。 \n[0471] 實(shí)施例B.3\n[0472] 制備化合物3 \n[0473] \n[0474] 將2-[(對(duì)氯苯基)磺?；鵠-2-甲基丙酸[28361-38-8](0.00028mol)在二氯甲\n烷(5ml)和DMF(5ml)中的混合物攪拌，并加入1-羥基-1H-苯并三唑(0.00033mol)。然\n后，將此混合物攪拌10分鐘，并加入N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單\n鹽酸鹽[25952-53-8](0.00033mol)。將所得混合物攪拌10分鐘，并加入(1α，3α，4α，\n3，7\n5β，7α)-4-氨基三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.00033mol)。將反應(yīng)混合\n物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH \n98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.094g化合物3。 \n[0475] 實(shí)施例B.4\n[0476] a)制備化合物4 \n[0477] \n[0478] 將2-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基丙酸[17413-74-0](0.0007mol)在二氯甲\n烷(5ml)、DMF(5ml)和DIPEA(0.5ml)中的混合物攪拌，并加入1-[雙(二甲氨基)亞\n甲基]-1H-三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)，3-氧化物(HBTU)(0.0075mol)。攪拌15分鐘后，\n3，7\n加 入 (1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨 基 三 環(huán) 并[3.3.1.1 ]癸 -1-醇 [62058-03-1]\n(0.00075mol)。將反應(yīng)混合物于40℃攪拌過(guò)夜，并蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于二氯甲烷中，然后\n用15％枸櫞酸溶液和用碳酸鈉溶液洗滌上述溶液。將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。\n得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液：二氯甲烷)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸\n發(fā)溶劑，得0.164g化合物4。 \n[0479] b)制備化合物5 \n[0480] \n[0481] 化合物4(0.00043mol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物于-50℃攪拌，并加入3-氯\n過(guò)氧苯甲酸(0.0005mol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，并用碳酸鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)\nExtrelut過(guò)濾、干燥，并蒸發(fā)溶劑，得0.13g化合物5。 \n[0482] 實(shí)施例B.5\n[0483] 制備化合物6 \n[0484] \n[0485] 將N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8]\n(0.022mol)和1-羥基-1H-苯并三唑(0.022mol)加入中間體6[212578-38-6](0.002mol)\n的DMF(25ml)溶液中，并將所得混合物攪拌并加熱(40℃)。然后，加入4-氨基-(1α，3α，\n3，7\n4α，5β，7α)三環(huán)并 [3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.0024mol)在熱DMF中的溶\n液，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒于冰水中，并用EtOAc提取。得到的\n提取物用水和鹽水洗滌，然后干燥并濃縮，得0.040g化合物6。 \n[0486] 實(shí)施例B.6\n[0487] 制備化合物7 \n[0488] \n[0489] 將1-羥基-1H-苯并三唑(0.001mol)加入3-甲基苯并呋喃羧酸[24673-56-1]\n(0.0009mol)在二氯甲烷(5ml)和DMF(5ml)中的攪拌混合物中。將混合物攪拌10分鐘并\n加入N′-(乙基碳亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽[25952-53-8](0.001mol)。\n3，7\n所得混合物在加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-1-醇\n[62058-03-1](0.001mol)之前攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入(聚\n苯乙烯甲基)-三甲基銨碳酸氫鹽(1g；Novabiochem目錄編號(hào)：01-64-0419)和異氰酸甲酯\n聚苯乙烯(1g；Novabiochem目錄編號(hào)：01-64-0169)。將所得混合物振搖1小時(shí)并過(guò)濾。蒸\n發(fā)濾液，并將得到的殘余物經(jīng)快速柱色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集產(chǎn)物\n餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.144g化合物7。 \n[0490] 實(shí)施例B.7\n[0491] 制備化合物29 \n[0492] \n[0493] 攪拌化合物(1)(0.00026mol)和乙腈(2ml)的混合物。逐滴加入H2SO4(0.05ml)，\n并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒于冰上。用Na2CO3溶液中和混合物。用CH2Cl2\n提取所得混合物。將有 機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化\n(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.057g化合物\n29。 \n[0494] 實(shí)施例B.8\n[0495] 制備化合物30 \n[0496] \n[0497] 攪拌化合物32(0.1g)、CH2Cl2(10ml)和TEA(2ml)的混合物。逐滴加入N，N-二甲\n氨基磺酰氯(0.15ml)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入DMAP(催化量)，并于45℃將混合物\n攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻，用15％枸櫞酸溶液洗滌。將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶\n劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集產(chǎn)物餾份，\n并蒸發(fā)溶劑，得0.046g化合物30。 \n[0498] 實(shí)施例B.9\n[0499] a)制備化合物31 \n[0500] \n[0501] 攪拌化合物(1)(0.005mol)和氯乙腈(5ml)的混合物。加入H2SO4(0.5ml)，并將混\n合物攪拌歷經(jīng)周末。加入H2SO4(0.5ml)，并將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒于冰上。用\nNa2CO3溶液中和混合物。所得混合物用CH2Cl2提取。將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶\n劑。將殘余物從DIPE結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得1.9g(84％)化合物31。 \n[0502] b)制備化合物32 \n[0503] \n[0504] 將化合物31(0.0042mol)、硫脲(0.006mol)、乙醇(20ml)和乙酸(4ml)的混合物\n攪拌并回流過(guò)夜。將混合物傾倒于水中。用Na2CO3溶液中和混合物。所得混合物用CH2Cl2\n提取。將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從DIPE結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，\n得1g(63.6％)化合物32。 \n[0505] 實(shí)施例B.10\n[0506] 制備化合物33 \n[0507] \n[0508] 攪拌化合物32(0.00026mol)、CH2Cl2(10ml)和TEA(1ml)的混合物。逐滴加入甲\n基磺酰氯(0.0006mol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入DMAP(催化量)?；旌衔镉盟礈?。\n將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾份，并\n蒸發(fā)溶劑，得0.027g化合物33。 \n[0509] 實(shí)施例B.11\n[0510] 制備化合物34 \n[0511] \n[0512] 10分鐘后，將(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸-1-醇\n[62058-03-1](0.006mol)的DMF(20ml)溶液加 入2-甲基-N-鄰甲 苯基-丙氨 酸\n[117755-95-0](0.006mol)、EDCI(0.009mol)、HOBt(0.009mol)、NMM(0.024mol) 和\nCH2Cl2(80ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物在N2氣流下于20℃攪拌16小時(shí)。將混合物傾倒\n于含有硅藻土的色譜柱中。然后用CH3OH/CH2Cl25/95沖洗柱。濾液經(jīng)SiO2快速色譜柱法純\n化(洗脫液：CH3OH(2-3％)/CH2Cl2)，得0.89g(44％)化合物34。\n[0513] 實(shí)施例B.12\n[0514] 制備化合物35 \n[0515] \n[0516] 將化合物34(0.009mol)溶于CH2Cl2(30ml)中?；旌衔镉贜2氣流下冷卻至-70℃。\n加入(N-乙基乙胺?；?三氟-硫[38078-09-0](0.002mol)。反應(yīng)混合物于-70℃攪拌2\n小時(shí)。混合物用飽和NaHCO3水溶液(30ml)洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑。殘余物通過(guò)\n硅膠過(guò)濾。沉淀物用乙醚處理，得0.200g化合物35。 \n[0517] 實(shí)施例B.13\n[0518] a)制備化合物36 \n[0519] \n[0520] 化合物27(0.00146mol)和氫溴酸(48％)(15ml)的混合物加熱至80℃過(guò)夜。將\n反應(yīng)混合物在減壓下蒸干。重復(fù)進(jìn)行反應(yīng)，得化合物36(粗品)。 \n[0521] b)制備化合物37 \n[0522] \n[0523] 化合物36(粗品)和乙酰胺(適量)的混合物加熱至130℃48小時(shí)。所得混合物\n用水稀釋，攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2提取。將有 機(jī)層分離、干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸\n發(fā)溶劑。殘余物(仍是起始原料A)溶于CH3CN中。加入乙酰胺(適量)。將反應(yīng)混合物在\n微波中于密封管內(nèi)在170℃加熱4小時(shí)。將混合物傾倒于水中。攪拌混合物30分鐘，然后\n用CH2Cl2提取。將有機(jī)層分離、干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫\n液：己烷/EtOAc 50/50～0/100)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.07g化合物37。 \n[0524] 實(shí)施例B.14\n[0525] 制備化合物38 \n[0526] \n[0527] 攪拌化合物(1)(0.00026mol)和氰乙酸甲酯(2ml)的混合物。逐滴加入\nH2SO4(0.05ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒于冰上。用Na2CO3溶液中和混合\n物。用CH2Cl2提取混合物。將有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜\n法純化(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.066g化\n合物38。 \n[0528] 實(shí)施例B.15\n[0529] 制備化合物39 \n[0530] \n[0531] 在微波下于240℃將化合物32(0.00013mol)和二氫-2(3H)-呋喃酮(1.5ml)的混\n合物攪拌5000秒。冷卻混合物。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫\n液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～0/100)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純\n化(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.108g(45％)\n化合物39。 \n[0532] 實(shí)施例B.16\n[0533] a)制備化合物13 \n[0534] \n[0535] 室溫下將HOBt(0.0165mol)加入2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1]\n(0.015mol)和DMF(100ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌至完全溶解。加入\nEDCI(0.0165mol)，并于室溫下將混合物攪拌30分鐘。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨\n3，7\n基三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.0165mol)，并于室溫下將混合物攪拌3小\n時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～98/2)。收集產(chǎn)物\n餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.290g(54％)化合物13。 \n[0536] b)制備化合物40 \n[0537] \n[0538] 將DMAP(0.200g)于5℃加入化合物13(0.00466mol)和溴乙酸(0.00513mol)在\nCH2Cl2(15ml)中的混合物中。逐滴加入DIPCDI(0.00606mol)的CH2Cl2(3ml)溶液。將反應(yīng)\n混合物攪拌至其溫度達(dá)到室溫。于5℃加入另外的溴乙酸(0.00513mol)、DMAP(0.200g)和\nDIPCDI(0.00606mol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)至其溫度達(dá)到室溫。將混合物過(guò)濾。沉淀\n物經(jīng)高效液相色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～98.4/1.6)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸\n發(fā)溶劑。殘余物再次經(jīng)高效液相色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 100/0～98.4/1.6)。\n收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.842g(37％)化合物40。 \n[0539] c)制備化合物41 \n[0540] \n[0541] 將化合物40(0.00174mol)、嗎啉(0.00209mol)、碳酸鉀(0.00348mol)、乙腈\n(20ml)和碘化鉀(催化量)的混合物于50℃攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于CH2Cl2\n中，并用水洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物從2-丙醇和DIPE\n中結(jié)晶。濾出沉淀物，用2-丙醇洗滌并干燥，得0.290g(33％)化合物41。 \n[0542] 實(shí)施例B.17\n[0543] 制備化合物42 \n[0544] \n[0545] 攪拌化合物31(0.00022mol)、乙腈(10ml)和碳酸鈉(0.06g)的混合物。加入\n2-(甲氨基)乙醇[109-83-1](0.0003mol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)\n硅膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，\n得0.031g化合物42。 \n[0546] 實(shí)施例B.18\n[0547] a)制備化合物43 \n[0548] \n[0549] 將HOBt(0.012mol)于室溫下加入2-(3-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸[17413-73-9]\n(0.010mol)和CH2Cl2(70ml)的混合物中。攪拌混合物至HOBt完全溶解。加入\nEDCI(0.012mol)，并于室溫下攪拌混合物30分鐘。加入(1α，3α，4α，5β，7α)-4-氨基\n3，7\n三環(huán)并[3.3.1.1 ]癸-1-醇[62058-03-1](0.012mol)，并將所得混合物于室溫下攪拌過(guò)\n夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于CH2Cl2中，并用15％枸櫞酸溶液、1M Na2CO3和水洗滌。將有機(jī)\n層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH \n100/0～98/2)。收集兩組 產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑。殘余物從DIPE結(jié)晶。濾出沉淀物并干\n燥，得1.97g化合物43。 \n[0550] b)制備化合物44 \n[0551] \n[0552] 向化合物43(0.00055mol)和3-氯-N，N-二甲基-1-丙胺鹽酸鹽[5407-04-5]\n(0.000826mol)在DMF(8ml)和甲苯(2ml)中的混合物中分4份加入氫化鈉在礦物油中的分\n散液(60％)(0.0165mol)，歷經(jīng)90分鐘。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。\n加入水。用CH2Cl2提取混合物。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)\n高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.038g(15％)化合物44。 \n[0553] 實(shí)施例B.19\n[0554] 制備化合物45 \n[0555] \n[0556] 攪拌化合物32(0.00026mol)、CH2Cl2(3ml)和碳酸鈉(0.1g)的混合物。逐滴加入\n氯甲酸乙酯[541-41-3](0.001mol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末。用水洗滌混合物?；旌蟎n物經(jīng)Extrelut過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(Supelco)(洗脫液：CH2Cl2/\nCH3OH98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.1g化合物45。 \n[0557] 實(shí)施例B.20\n[0558] 制備化合物46 \n[0559] \n[0560] 于50℃將化合物32(0.1g)、多聚甲醛(0.1g)、鉑/活性炭(5％)(0.010g)、噻吩\n(0.1ml)、甲醇(40ml)和氫(1當(dāng)量)的混合物攪拌過(guò)夜。將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余\n物混懸于CH2Cl2中，并用水洗滌。混合物經(jīng)Extrelut濾器過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)高\(yùn)n效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.038g化合物46。 \n[0561] 實(shí)施例B.21\n[0562] 制備化合物47 \n[0563] \n[0564] 將化合物13(0.00058mol)、1-異氰酰基-4-甲基-苯[622-58-2](0.000758mol)、\n氯三甲基甲硅烷[75-77-4](0.000058mol)和1，2-二氯乙烷(5ml)的混合物于50℃攪\n拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(Supelco)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得\n0.045g(16％)化合物47。 \n[0565] 實(shí)施例B.22\n[0566] 制備化合物48/52 \n[0567] \n[0568] 攪拌2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.004mol)、CH2Cl2(25ml)和\nDMF(7ml)的混合物。加入HOBt(0.004mol)，并將混合物攪拌至溶解。加入EDCI(0.004mol)，\n并將混合物攪拌30 分鐘。逐滴加入中間體8(0.0027mol)的CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)溶\n液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于CH2Cl2中，并用Na2CO3溶液洗滌。將\n有機(jī)層分離、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(Biotage)(洗脫液：\nCH2Cl2/己烷/EtOAc50/48/2)。收集兩組產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)其溶劑。殘余物經(jīng)高效液相色譜\n法純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得0.4g化合物48和0.175g化合物52。 \n[0569] 實(shí)施例B.23\n[0570] 制備化合物49 \n[0571] \n[0572] 攪拌2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸[23438-11-1](0.004mol)、CH2Cl2(25ml)\n和DMF(7ml)的混合物。加入HOBt(0.004mol)，并將所得混合物攪拌至溶解。加入\n3，7\nEDCI(0.004mol)，并將該混合物攪拌30分鐘。逐滴加入5-苯基-三環(huán)并[3.3.1.1 ]\n癸-2-胺[733695-05-1](0.0035mol)的CH2Cl2(25ml)和DMF(7ml)溶液。將此反應(yīng)混合物\n攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于CH2Cl2中，并用Na2CO3溶液洗滌。將有機(jī)層分離、干燥、\n過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/EtOAc 98/2)。收集產(chǎn)物\n餾份，并蒸發(fā)溶劑。殘余物從DIPE結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得化合物49。 \n[0573] 實(shí)施例B.24\n[0574] a)制備化合物50 \n[0575] \n[0576] 將H2SO4(30ml)在冰上攪拌。逐滴加入化合物(1)(0.00265mol)的甲酸(30ml)溶\n液。將所得反應(yīng)混合物攪拌5天。然后，于60℃將 混合物攪拌3天。于60℃加入另外的\nH2SO4(10ml)。將混合物傾倒于冰上。所得混合物用CH2Cl2提取。將有機(jī)層分離，用水洗滌\n兩次，干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑，得0.8g化合物50。 \n[0577] b)制備化合物51 \n[0578] \n[0579] 攪拌 化 合物 50(0.00024mol)、CH2Cl2(5ml)和DMF(2ml)的 混 合物。 加 入\nHOBt(0.00025mol)。加入EDCI(0.00025mol)，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入1-哌啶胺\n(0.00025mol)，并將所得混合物攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒于水中。用CH2Cl2提取混合物。將\n有機(jī)層分離、洗滌、干燥、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液：CH2Cl2/\nCH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾份，\n并蒸發(fā)溶劑，得0.051g化合物51。 \n[0580] 表F-1列出了根據(jù)以上實(shí)施例之一制備的化合物。 \n[0581] 表F-1\n[0582] \n[0583] \n[0584] \n[0585] \n[0586] \n[0587] \n[0588] \n[0589] 表F-2提供了本發(fā)明化合物使用CDCl3作為溶劑的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)。 \n[0590] 表F-2\n[0591] \n 化合 NMR數(shù)據(jù)\n物編號(hào)\n 6 1H-NMR，CDCl3；1.37-2.14(m，13H，H-金剛烷)；2.88(s，3H，N-CH3)；3.36和 3.51(2xdd，2H，CH2)；4.02(d，CH)；4.74(dd，1H，OCH)；6.70和6.90(2x t，4H- 芳香族)；6.81(d，1H，NH)\n 8 1H-NMR，CDCl3；1.39-2.15(m，13H-金剛烷)；4.03(d，1H，CH)；4.28和4.48 (2xdd，CH2)；4.71(dd，1H，OCH)；6.76(d，NH)；\n6.91(m，3H，H-芳香族)；6.98- 7.01(m，1H-芳香族)\n 9 混合物\n 2 1H-NMR，CDCl3；1.51(s，6H，2x CH3)；1.54-1.95(m，14H-金剛烷)；2.26(s，6H， 2x CH3)；4.09(d，1H，CH)；6.56和6.69(2x s，\n3H-芳香族)；7.11(br d，NH)\n 10 1H-NMR，CDCl3；1.52(s，6H，2x CH3)；1.44-2.18(m，13H-金剛烷)；2.31(s，3H， CH3)；4.06(d，1H，CH)；6.73和6.88(2xd，\n3H-芳香族)；7.01(br d，Nh)；7.14(t， 1H-芳香族)\n 11 1H-NMR，CDCl3；1.46-2.17(m，13H-金剛烷)；2.21(s，3H，CH3)；3.49和3.64 (2xdd，2H，CH2)；3.75(br s，NH)；4.01(d，CH)；\n4.64(dd，OCH)；6.44(s，1H-芳香族； 6.50(d，1H-芳香族)；6.76-6.86(m，NH，1H-芳香族)\n 12 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2x CH3)；1.45-2.16(m，13H-金剛烷)；2.28(s，3H， CH3)；4.08(d，1H，CH)；6.86和6.95(d和t，\n2H-芳香族)；7.08(m，NH，1H- 芳香族)；7.19(d，1H-芳香族)\n 13 1H-NMR，CDCl3；1.48(s，6H，2x CH3)；1.44-2.16(m，13H-金剛烷)；2.31(s，3H， CH3)；4.05(d，1H，CH)；6.83(m，2H-芳香族)；\n7.08(m，NH，2H-芳香族)\n 14 1H-NMR，CDCl3；1.48(s，6H，2x CH3)；1.46，1.59，1.75，1.89，2.10(5x br d，13H- 金剛烷)；3.78(s，3H，CH3)；4.05(d，1H，CH)；\n6.52(m，2H-芳香族)；6.63(d，\n[0592] \n 1H-芳香族)；6.96(d，NH)7.18(t，1H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2xCH3)；1.45-1.93(m，10H-金剛烷)；2.10(br s 3H- 金剛烷)；4.05(d，1H，CH)；6.85(m，NH，2H-芳\n15香族)；7.09-7.22(m，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.51(s，6H，2x CH3)；1.44-2.15(m，13H-金剛烷)；2.28(s，6H， 2x CH3)；4.06(d，1H，CH)；6.54和6.71(2x s，\n163H-芳香族)；7.01(br d，NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2x CH3)；1.42-2.15(m，13H-金剛烷)；3.75(s，6H， 2xOCH3)；4.04(d，1H，CH)；6.10(d，2H-芳香族)；\n176.20(t，1H-芳香族)；6.93(d， NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.52(s，6H，2x CH3)；1.42-2.15(m，13H-金剛烷)；2.93(s，6H， 2x NCH3)；4.05(d，1H，CH)；6.28(m，2H-芳香族)；\n186.45(d，1H-芳香族)；7.03(d， NH)；7.10(t，1H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.53(s，6H，2x CH3)；1.43-2.15(m，13H-金剛烷)；2.17(s，3H， CH3)；4.05(d，1H，CH)；6.67(d，1H-芳香族)；\n196.97(d，NH)；7.10-7.23(m，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.55(s，6H，2x CH3)；1.44-2.13(m，13H-金剛烷)；4.06(d，1H， CH)；6.84(d，NH)；7.10，7.18，7.33，7.41(d，s，d，\n20t，4H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.50(br d，2H-金剛烷)；1.80-1.99(m，8H-金剛烷)；2.25 (br d，3H-金剛烷)；2.62(s，3H，CH3)；4.25(d，CH)；\n7 6.86(d，NH)；7.28-7.64(m， 4H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.45-2.18(m，14H，13H-金剛烷，HA-CH2)；2.39(m，1H，HB- CH2)；2.80(m，2H，CH2)；4.04(d，CH)；4.56(dd，OCH)；\n216.77-6.80(m，NH，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.45-2.18(m，14H，13H-金剛烷，HA-CH2)；2.39(m，1H，HB- CH2)；2.80(m，2H，CH2)；4.04(d，CH)；4.56(dd，OCH)；\n226.76-6.89(m，NH，3H- 芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.56-2.30(m，13H-金剛烷)；4.26(d，CH)；6.84(d，NH)；7.30 和7.42(2x t，2H-芳香族)；7.53和7.69(2xd，\n232H-芳香族)；7.48(s，1H-呋喃)\n 1H-NMR，CDCl3；1.40-2.21(m，13H-金剛烷)；3.40和3.60(2xdd，2H，CH2)； 4.03(d，CH)；5.14(dd，OCH)；6.91和7.18(2x m，\n244H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.60-2.31(m，13H-金剛烷)；4.03(s，3H，CH3)；4.23(d，CH)； 6.86(d，NH)；6.92(dd，1H-芳香族)；7.19-7.27(m，\n252H-芳香族)；7.47(s，1H-呋喃)\n 1H-NMR，CDCl3；1.44-2.19(m，14H，13H-金剛烷，HA-CH2)；2.40(m，1H，HB CH2)；2.81(m，2H，CH2)；4.05(d，CH)；4.56(dd，OCH)；\n266.85-6.94(m，NH，2H- 芳香族)；7.05-7.17(m，2H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.48(s，6H，2x CH3)；1.39，1.56，1.72，1.89，2.04(5x br d，13H- 金剛烷)；2.24(s，3H，CH3)；3.63(s，1H，NH)；\n274.03(d，1H，CH)；6.50(d，2H- 芳香族)；6.96(d，2H-芳香族)；7.48(d，1H，NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.58，2.08，2.18，2.21(4x s，4x CH3)；1.05，1.24，1.48，(3x brd，4H- 金剛烷)；1.62-1.98(m，9H-金剛烷)；\n282.33-2.68(m，4H 2x CH2)；3.91(d， 1H，CH)；6.64(d，1H，NH)\n 1H-NMR，CDCl3；1.55(2x s，6H，2x CH3)；1.59和2.20(2x d，6H-金剛烷)；1.77- 1.91(m，7H-金剛烷)；4.02(d，1H，CH)；7.29(d，\n3 1H，NH)；7.54和7.77(2x d， 4H-芳香族)\n 1H-NMR，CDCl3；1.44，1.59，1.76，1.81(4xd，10H-金剛烷)；1.51(s，6H，2x CH3)；2.02(br d，3H-金剛烷)；2.24(s，3H，CH3)；\n1 4.06(d，1H，CH)；6.98(d，1H， NH)；6.78，7.05，7.17(3xd，3H-芳香族)；\n 1H-NMR，CDCl3；1.52(s，6H，2x CH3)；1.42-2.19(m，13H-金剛烷)；4.00(d，1H， CH)；7.22(d，1H，NH)；7.24-7.33(m，4H-芳香族)\n4\n 1H-NMR，CDCl3；1.31和1.59(2x s，6H，2x CH3)；1.42-2.21(m，13H-金剛烷)； 3.98(d，1H，CH)；7.34(d，1H，NH)；7.45-7.55(m，\n5 4H-芳香族)\n[0593] 另一種化合物鑒別法\n[0594] LCMS-法：\n[0595] HPLC梯度通過(guò)柱熱設(shè)定為40℃的Waters Alliance HT 2790系統(tǒng)補(bǔ)給。來(lái)自\n柱中的流量被裂解至Waters 996光敏二極管陣列(photodiode array，PDA)檢測(cè)器和\nWaters-Micromass ZQ質(zhì)譜儀中，其電噴射電離源以陽(yáng)極和陰極電離模式操作。 \n[0596] 反相HPLC在Xterra MS C 18柱(3.5 mm，4.6x100mm)上進(jìn)行，流速為1.6ml/min。\n使用三個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A：95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B：乙腈；流動(dòng)相C：甲醇)\n以滿足梯度條件，6.5分鐘內(nèi)由100％A至50％B和50％C，1分鐘內(nèi)至100％B，保持100％\nB 1分鐘，并用100％A再平衡1.5分鐘。使用的注射體積為10uL。 \n[0597] 表：保留時(shí)間(retention time，RT以分鐘表示)和以MH+表示的分子量 \n[0598] 化合物編號(hào) Rt MH+\n[0599] 6 4.77 343.2 \n[0600] 8 5.15 328.1 \n[0601] 9 5.58 342 \n[0602] 2 7.52 342.3 \n[0603] 10 6.12 344 \n[0604] 11 5.31 343 \n[0605] 12 6.17 344 \n[0606] 13 6.19 344 \n[0607] 14 5.72 360 \n[0608] 15 6.28 425 \n[0609] 16 6.45 358 \n[0610] 17 5.72 390 \n[0611] 18 5.72 279 \n[0612] 19 4.71 404 \n[0613] 20 6.21 415 \n[0614] 7 5.98 651 \n[0615] 21 5.54 404 \n[0616] 22 5.55 404 \n[0617] 23 5.39 623 \n[0618] 24 5.09 353 \n[0619] 化合物編號(hào) Rt MH+\n[0620] 25 5.29 359 \n[0621] 26 5.55 328.1 \n[0622] 27 5.52 343 \n[0623] 28 5.65 400 \n[0624] 3 5.54 279 \n[0625] 1 6.54 376.2 \n[0626] 4 6.42 380 \n[0627] 5 5.04 396 \n[0628] 49 7.52 404 \n[0629] 48 7.28 434 \n[0630] 52 7.38 434 \n[0631] 53 4.98 359 \n[0632] 54 5.08 329 \n[0633] 55 5.44 343 \n[0634] 56 6.02 361 \n[0635] 57 6.37 345 \n[0636] 58 4.95 359 \n[0637] 59 5.98 361 \n[0638] 31 6.78 470 \n[0639] 60 5.68 397 \n[0640] 61 6.49 399 \n[0641] 62 6.41 345 \n[0642] 29 6.59 170 \n[0643] 63 6.51 433 \n[0644] 64 7.01 288 \n[0645] 38 6.32 477 \n[0646] 41 6.72 471 \n[0647] 34 5.61 343 \n[0648] 65 5.78 455 \n[0649] 66 5.15 400 \n[0650] 47 7.21 477 \n[0651] 67 6.22 125 \n[0652] 32 5.62 377 \n[0653] 35 6.48 345 \n[0654] 68 6.14 331 \n[0655] 69 5.78 330 \n[0656] 70 5.55 384 \n[0657] 45 6.99 466 \n[0658] 71 6.99 476 \n[0659] 43 6.17 346 \n[0660] 72 6.78 462 \n[0661] 73 6.79 504 \n[0662] 42 6.52 492 \n[0663] 74 6.18 464 \n[0664] 75 5.02 387 \n[0665] 46 5.68 405 \n[0666] 76 5.09 400 \n[0667] 化合物編號(hào) Rt MH+\n[0668] 33 6.55 453.2 \n[0669] 77 7.11 548 \n[0670] 78 6.02 389 \n[0671] 79 4.78 387 \n[0672] 80 6.48 490 \n[0673] 30 6.82 501 \n[0674] 44 5.91 449 \n[0675] 81 5.32 397 \n[0676] 82 4.21 375 \n[0677] 83 6.24 492 \n[0678] 39 6.88 462 \n[0679] 37 5.61 384 \n[0680] 86 3.12 373 \n[0681] 87 6.38 506 \n[0682] 88 6.54 541.1 \n[0683] 89 6.85 568 \n[0684] 90 6.17 482 \n[0685] 91 7.05 476 \n[0686] 92 6.52 521 \n[0687] 93 5.32 409 \n[0688] 94 6.48 456 \n[0689] 50 6.12 306 \n[0690] 95 5.22 363 \n[0691] 96 5.84 389 \n[0692] 97 3.35 431 \n[0693] 98 6.29 512 \n[0694] 99 5.11 363 \n[0695] 100 5.61 431 \n[0696] 102 4.98 397 \n[0697] 103 5.14 343 \n[0698] 104 5.02 222 \n[0699] 105 4.95 377 \n[0700] 106 6.44 496 \n[0701] 51 6.85 488 \n[0702] 108 6.34 502 \n[0703] 109 6.25 441 \n[0704] C.藥理學(xué)的實(shí)施例\n[0705] 實(shí)施例C1：檢測(cè)化合物對(duì)1型和2型11β-羥類固醇脫氫酶的效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)測(cè)定\n法\n[0706] 在分化的3T3-L1細(xì)胞和大鼠肝細(xì)胞中測(cè)定了對(duì)11β-HSD1活性的影響。 \n[0707] 小鼠成纖維細(xì)胞3T3-L1細(xì)胞(ATCC-CL-173)以16500細(xì)胞/ml的密度接種于12\n孔板中，并于37℃在加濕的5％CO2氣氛下在DMED 培養(yǎng)基(補(bǔ)充了10％熱的滅活胎牛血\n清，2mM谷氨酰胺和25mg慶大霉素)中生長(zhǎng)7天。培養(yǎng)基一周更換2次。于37℃，在加濕\n的5％CO2氣氛下，在含有2μg/ml胰島素、55μg/ml IBMX和39.2μg/ml地塞米松的生長(zhǎng)\n培養(yǎng)基中，成纖維細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞。 \n[0708] 來(lái)自雄性大鼠的原代肝細(xì)胞以250000細(xì)胞/孔的密度接種于普通Falcon 12孔\n板中，并于37℃在加濕的5％CO2氣氛下，在含有5％Nu-血清、100U/ml青霉素、100μg/\nml鏈霉素、0.25μg/ml兩性霉素B、50μg/ml硫酸慶大霉素、5μg/ml胰島素和392ng/\nml地塞米松的DMEM-HAM′s F12培養(yǎng)基中，孵育16小時(shí)。與試驗(yàn)化合物預(yù)溫育4小時(shí)\n3\n后，將0.5μCi H-可的松或脫氫皮質(zhì)酮加入3T3-L1培養(yǎng)中。1小時(shí)后，用15ml乙醚經(jīng)\n3 3\nExtrelut-柱提取培養(yǎng)基，并如上所述經(jīng)HPLC分析提取物。用0.5μCi H-脫氫皮質(zhì)酮孵\n育90分鐘后，測(cè)定JNJ-化合物對(duì)大鼠肝細(xì)胞HSD1活性的影響。通過(guò)HPLC分析皮質(zhì)酮的\n形成。 \n[0709] 在HepG2和LCC-PK1-細(xì)胞中研究對(duì)11β-HSD2活性的影響。 \n[0710] 將HepG2-細(xì)胞(ATCC HB-8065)以100,000細(xì)胞/ml的密度接種于12孔板中，于\n37℃在加濕的5％CO2氣氛下，在補(bǔ)充了10％熱的滅活胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺和碳酸氫\n鈉的MEM-Rega-3培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。培養(yǎng)基一周更換兩次。 \n[0711] 將豬腎細(xì)胞(LCC-PK1、ATCC CRL-1392)以150,000細(xì)胞/ml的密度接種于12\n孔板中，于37℃在加濕的5％CO2氣氛下，在補(bǔ)充了Earls改良鹽溶液、100U/ml青霉素、\n100μg/ml鏈霉素和10％胎牛血清的培養(yǎng)基199(Medium 199)中生長(zhǎng)。培養(yǎng)基一周更換兩\n次。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前24小時(shí)，用含有10％除去活性炭的胎牛血清更換培養(yǎng)基。用試驗(yàn)化合物\n3\n預(yù)溫育4小時(shí)后，將0.5μCi H-皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮加入培養(yǎng)物中。1小時(shí)后，用15ml乙醚經(jīng)\n3\nExtrelut-柱提取培養(yǎng)基，并如上所述經(jīng)HPLC分析提取物。 \n[0712] 對(duì)于酶測(cè)定法，待測(cè)化合物取自原液，并在-10-5M～10-10M范圍的終濃度下檢測(cè)。\n因此，由得到的劑量反應(yīng)曲線，計(jì)算pIC50值，并如下評(píng)分；1分＝pIC50值＜5，2分＝pIC50\n值為5～6，3分＝pIC50值＞6。因此得到的一些結(jié)果概括于下表中。(在此表中，NT表\n示未檢測(cè)) \n[0713] \n[0714] \n[0715] \n[0716] D.組合物實(shí)施例\n[0717] 以下制劑舉例說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明適于全身或局部給予動(dòng)物和人類受試者的典型\n藥物組合物。 \n[0718] 如在這些實(shí)施例中普遍使用的，″活性成分″(Active ingredient，A.I.)指的\n是化合物(I)或其可藥用加成鹽。 \n[0719] 實(shí)施例D.1：薄膜衣片\n[0720] \n[0721] 充分混合A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物，此后，用十二烷基硫\n酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯酮(10g)的約200ml水溶液潤(rùn)濕。將濕粉混合物過(guò)篩、干燥并再過(guò)\n篩。然后，加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。全部充分混合，并壓成片，得10,000\n片，每片包含10mg活性成分。 \n[0722] \n[0723] 向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的\nCH2Cl2(150ml)溶液。然后，加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)\n熔化，并溶于二氯甲烷(75ml)中。將后者溶液加入前者中，然后加入硬脂酸鎂(2.5g)、聚乙\n烯吡咯烷酮(5g)和濃縮的色素混懸液(30ml)，全部均質(zhì)化。用由此獲得的混合物在包衣裝\n置中將片劑核心包衣。