一種手性(E)-2-(1,3-二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物及其制備方法

1.一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備方法，其特征在于：手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物(III)具有以下結(jié)構(gòu)：
其中，Ar為苯基、取代苯基；上述苯基上的取代基為C1?C40烷基、C1?C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種以上；該方法具體包括以下步驟：
(1)手性鈀催化劑的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鈀鹽與手性P,N?配體按摩爾比1:0.1?10在反應(yīng)介質(zhì)中攪拌0.5?2小時制得手性鈀催化劑；
(2)手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備：將(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物、丙二酸二甲酯和堿添加劑溶于反應(yīng)介質(zhì)中得到混合溶液，然后將該溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入到上述步驟(1)攪拌好的手性鈀催化劑的溶液中，25℃下攪拌反應(yīng)不少于12小時；反應(yīng)完畢，減壓濃縮至基本無溶劑，硅膠柱層析分離，減壓濃縮，真空干燥即得到手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物；
上述步驟(2)中所述手性鈀催化劑與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比為0.001?1:1；
所述堿添加劑與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比為1?10:1；
所述(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物與丙二酸二甲酯化合物的摩爾比為1:1?
2；
所述手性P,N?配體具有以下結(jié)構(gòu)特征：
配體優(yōu)勢構(gòu)型為S)型的L?1；
1 2
式中:R，R為C1～C10內(nèi)的烷基、C3～C8內(nèi)的環(huán)烷基、苯基、芐基中的一種以上；
3 4
R，R為H、鹵素、苯基、苯氧基、硝基中的一種以上；
5
R為苯基、萘基、含一個以上氧、硫、氮原子的五元或六元雜環(huán)芳香基團(tuán)中的一種以上。
2.一種如權(quán)利要求1所述手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備方法，其特征在于：該方法采用手性鈀催化劑催化(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯與丙二酸二甲酯化合物的不對稱取代反應(yīng)，高對映選擇性制備一系列手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的方法。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯化合物的制備方法，其特征在于：
所述(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物(I)具有以下結(jié)構(gòu)：
式中：Ar為苯基、取代苯基；上述苯基上的取代基為C1?C40烷基、C1?C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備方法，其特征在于：
所述丙二酸二甲酯類化合物(II)具有以下結(jié)構(gòu)：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備方法，其特征在于：
所述反應(yīng)介質(zhì)為甲苯，二氯甲烷、乙腈、甲醇、四氫呋喃；
所述鈀鹽為無水(η?allyl)PdCl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、(MeCN)2PdCl2、Pd(PPh3)4Cl2、PdCl2中的一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備方法，其特征在于：
t
所述堿添加劑為NaOAc、NaH、BuOK、K2CO3、MeONa、KOAc中的一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的制備方法，其特征在于：
所述步驟(2)催化反應(yīng)條件優(yōu)選為：溫度為25℃；反應(yīng)介質(zhì)為甲苯；壓力為常壓；時間為
12小時。

一種手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物\n及其制備方法\n技術(shù)領(lǐng)域\n[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種鈀催化(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物與丙二酸二甲酯化合物的不對稱取代反應(yīng)、高對映選擇性制備一系列手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的方法。\n背景技術(shù)\n[0002] 自Trost等在1977年報導(dǎo)第一例Pd催化不對稱烯丙基取代反應(yīng)的實(shí)例以來，經(jīng)過二十多年的發(fā)展，催化不對稱烯丙基取代反應(yīng)已獲得了巨大進(jìn)展，大量的手性配體被設(shè)計合成并表現(xiàn)出很好的手性誘導(dǎo)活性。這些配體包括單膦、雙膦等膦配體、雙氮、膦?氮及許多其他具有雙贅合原子的手性配體問。[(a)X.?P.Hu,H.?C.Dai,X.?Q.Hu,H.?L.Chen,J.?W.Wang,C.?M.Bai,Z.Zheng,Ferrocenylphosphine?imine?ligands?for?Pd?catalyzd?asymmetric?allylic?allcylation,Tetrahedron:Asymmetry,2002,13(15),1687?1693；\n(b)X.?P.Hu,H.?L.Chen,H.?C.Dai,X.?Q.Hu,Synthesis?and?Potential?Application?of?Novel?C?2?Symmetrical?Bis(ferrocenyl)P?N?Ligand.Chinese?Chemical?Letters,2003(11),1113?1115；(c)X.?P.Hu,H.?L.Chen,X.?Q.Hu,H.?C.Dai,C.?M.Bai,J.?W.Wang,Z.Zheng,Synthesis?of?novel?ferrocenylphosphine–amidine?ligands?and?their?application?in?Pd?catalyzed?asymmetric?allylic?alkylation.Tetrahedron?Letters,2002,43(50).]其中最成功的是九十年代興起的以膦?噁唑啉結(jié)構(gòu)為代表的膦?氮配體。這些膦?噁唑啉配體的出現(xiàn)解決了Pd?催化不對稱烯丙位取代反應(yīng)中非對稱底物的區(qū)域選擇性及對環(huán)狀底物的反應(yīng)活性和立體選擇性等許多問題。這些配體的主要優(yōu)勢在于：\n結(jié)構(gòu)簡單，易于合成，而且一般情況下都比較穩(wěn)定；容易進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，在配體的基本骨架確定后，可以通過調(diào)節(jié)空間或電子效應(yīng)來尋找合適的配體。[(a)Xiao?L,Mereiter?K,Spindler?F,et?al.A?straightforward?and?modular?synthesis?of?enantiopure?C2?and?C1?symmetrical?2,2″?phosphino?1,1″?biferrocenes[J].Tetrahedron?Asymmetry,\n2001,12(8),1105?1108.(b)Synthesis? of? Chiral? C2?Symmetric?\nBisferrocenyldiamines.X?ray?Crystal?Structure?of?Ru(2)Cl2·2CHCl3(2＝N1,N2?Bis{(R)?1?[(S)?2?(diphenylphosphino)]ferrocenylethyl}?N1,N2?dimethyl?1,2?ethanediamine)[J].Inorganic?chemistry,1999,38(5),893?896.]但使用本文的P,N配體應(yīng)用于烯丙基取代反應(yīng)的報道卻很少。\n發(fā)明內(nèi)容\n[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種由鈀催化(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物與丙二酸二甲酯類化合物的不對稱取代反應(yīng)，高對映選擇性制備一系列手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物的方法。該反應(yīng)以鈀金屬前體和手性P,N?配體原位生成的金屬絡(luò)合物為催化劑，該反應(yīng)能在25℃條件下以甲苯等為溶劑進(jìn)行。\n[0004] 具體步驟為：\n[0005] (1)手性鈀催化劑的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鈀鹽與手性P,N?配體按摩爾比1:0.1?1:\n10在反應(yīng)介質(zhì)中攪拌0.5?2小時制得手性鈀催化劑；\n[0006] (2)各類(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯與丙二酸二甲酯取代產(chǎn)物的制備：將(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物、丙二酸二甲酯和堿添加劑溶于反應(yīng)介質(zhì)中，然后將該溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入到上述攪拌好的手性鈀催化劑的溶液中，25℃下攪拌反應(yīng)不少于12小時；反應(yīng)完畢，減壓濃縮至基本無溶劑，硅膠柱層析分離，減壓濃縮，真空干燥即得到目標(biāo)產(chǎn)物；\n[0007] 上述步驟(2)中所述手性鈀催化劑與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比為0.001:1?1:1；\n[0008] 所述堿添加劑與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比為1:1?10:1；\n[0009] 所述丙二酸二甲酯化合物與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比為\n1:1?2:1。\n[0010] 手性(E)?2?(1,3?二芳基烯丙基)丙二酸二甲酯類化合物具有以下兩種結(jié)構(gòu)之一：\n[0011]\n[0012] 式中：Ar為Ar為苯基、取代苯基；上述苯基上的取代基為C1?C40烷基、C1?C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種或兩種以上。\n[0013] 所述反應(yīng)介質(zhì)為甲苯，二氯甲烷、乙腈、甲醇、四氫呋喃等的一種或兩種以上。\n[0014] 所述(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物(I)具有以下結(jié)構(gòu)：\n[0015]\n[0016] 式中：Ar為苯基、取代苯基；上述苯基上的取代基為C1?C40烷基、C1?C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種或兩種以上；\n[0017] 所述丙二酸二甲酯類化合物(II)具有以下結(jié)構(gòu)：\n[0018]\n[0019] 所述鈀鹽為無水(η?allyl)PdCl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、(MeCN)2PdCl2、Pd(PPh3)4Cl2、PdCl2中的一種或兩種以上。\n[0020] 所述手性P,N?配體具有以下結(jié)構(gòu)特征：\n[0021]\n[0022] 式中：配體L?1的優(yōu)勢構(gòu)型可以為(R)或(S)。\n[0023] 式中:R1，R2為H、C1～C10內(nèi)的烷基、C3～C8內(nèi)的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、芐基或取代芐基中的一種或兩種以上；\n[0024] R3，R4為H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、苯氧基、?；蛳趸械囊环N或兩種以上；\n[0025] R5為烷基、環(huán)烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、含一個或以上氧、硫、氮原子的五元或六元雜環(huán)芳香基團(tuán)中的一種或兩種以上。\n[0026] 所述堿添加劑為NaOAc、NaH、tBuOK、K2CO3、MeONa、KOAc中的一種或兩種以上。\n[0027] 所述步驟(2)催化反應(yīng)條件優(yōu)選為：溫度為25℃；反應(yīng)介質(zhì)為甲苯；壓力為常壓；時間為12小時。\n[0028] 所述手性鈀催化劑與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比優(yōu)選為\n0.001?1:1；\n[0029] 所述堿添加劑與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比優(yōu)選為1.2:1；\n[0030] 所述丙二酸二甲酯類化合物與(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物的摩爾比優(yōu)選為1.5:1；\n[0031] 所述鈀鹽優(yōu)選(η?allyl)PdCl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3中的一種或兩種以上；\n[0032] 所述反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選甲苯、二氯甲烷中的一種或兩種。\n[0033] 本發(fā)明的反應(yīng)方程式為：\n[0034]\n[0035] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：\n[0036] 1、起始原料廉價易得；\n[0037] 2、手性配體合成簡便，催化劑廉價易得，用量少；\n[0038] 3、反應(yīng)活性好、立體選擇性高，反應(yīng)條件易實(shí)現(xiàn)；\n[0039] 4、底物適用范圍廣，對于所述的各類(E)?1,3?二芳基烯丙基乙酸酯類化合物都能進(jìn)行取代反應(yīng)并得到理想效果。\n具體實(shí)施方式\n[0040] 下面的實(shí)施例將對本發(fā)明予以進(jìn)一步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。核磁共振是通過Bruker?400核磁共振儀測定，高效液相色譜(HPLC)是通過Agilent?1100系列高效液相色譜測定。\n[0041] 實(shí)施例1：(η?allyl)PdCl2和L?1?1絡(luò)合作為催化劑催化反應(yīng)，生成(E)?2?(1,3?二苯基烯丙基)丙二酸二甲酯取代產(chǎn)物Ⅲ?1。\n[0042] 在反應(yīng)瓶中加入金屬前體(η?allyl)PdCl2(0.005mmol，5mol％)及手性配體L?1?1(0.011mmol，5.5mol％)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1.0mL無水甲苯，室溫攪拌1小時。然后將(E)?1,3?二苯基烯丙基乙酸酯I?1(0.5mmol，1.0equiv)，丙二酸二甲酯類化合物II?1(1.0mmol，\n3equiv)和KOAc(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0mL無水甲苯，然后將該溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入到上述攪拌好的催化劑的溶液中，25℃攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至基本無溶劑，硅膠柱層析分離，減壓濃縮，真空干燥得白色固體，98％收率，93％ee。\n[0043] 產(chǎn)物III?1的核磁共振氫譜和碳譜數(shù)據(jù)為：1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.15(m,\n10H),6.48(d,J＝15.8Hz,1H),6.33(dd,J＝15.7,8.6Hz,1H),4.27(dd,J＝10.8,8.7Hz,\n13\n1H),3.96(d,J＝10.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.51(s,3H). C?NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,\n149.0,136.0,130.8,129.1,127.9,127.6,127.5,127.5,127.0,126.3,80.5,74.9,\n74.4.HPLC(Chiralpak?AD?H,n?hexane/i?PrOH＝90/10,0.8mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝12.1min,tR(minor)＝15.6min。\n[0044] I?1，II?1，III?1，L?1?1的結(jié)構(gòu)式如下：\n[0045]\n[0046] 實(shí)施例2：L?1?2作為配體反應(yīng)生成產(chǎn)物III?1\n[0047] 將實(shí)施例1中的配體L?1?1用配體L?1?2代替，其余同實(shí)施例1，反應(yīng)得到化合物III?1，65％收率，8.9％ee。\n[0048] L?1?2的結(jié)構(gòu)式如下：\n[0049]\n[0050] 實(shí)施例3：L?1?3作為配體反應(yīng)生成產(chǎn)物III?1\n[0051] 將實(shí)施例1中的配體L?1?1用配體L?1?3代替，其余同實(shí)施例1，反應(yīng)得到化合物III?1，77％收率，82％ee。\n[0052] L?1?3的結(jié)構(gòu)式如下：\n[0053]\n[0054] 實(shí)施例4：L?1?4作為配體反應(yīng)生成產(chǎn)物III?1\n[0055] 將實(shí)施例1中的配體L?1?1用配體L?1?4代替，其余同實(shí)施例1，反應(yīng)得到化合物III?1，81％收率，90％ee。\n[0056]\n[0057] 實(shí)施例5：L?1?5作為配體反應(yīng)生成產(chǎn)物III?1\n[0058] 將實(shí)施例1中的配體L?1?1用配體L?1?5代替，其余同實(shí)施例1，反應(yīng)得到化合物III?1，54％收率，61％ee。\n[0059]\n[0060] 實(shí)施例6：Pd2(dba)3和L?1?1催化反應(yīng)生成產(chǎn)物III?1\n[0061] 將實(shí)施例1中(η?allyl)PdCl2用Pd2(dba)3代替，其余同實(shí)施例1，得到化合物III?\n1，32％收率，46％ee。\n[0062] 實(shí)施例7：K2CO3，BSA作為堿添加劑反應(yīng)生成產(chǎn)物III?1\n[0063] 將實(shí)施例1中的KOAc替換為K2CO3和BSA，其余同實(shí)施例1，得到化合物III?1，57％收率，82％ee。\n[0064] 實(shí)施例8：II?2作為底物反應(yīng)生成產(chǎn)物(E)?2?(1,3?雙(4?甲氧基苯基)烯丙基)丙二酸二甲酯\n[0065] 將實(shí)施例1中的(E)?1,3?二苯基烯丙基乙酸酯I?1替換為I?2，其余同實(shí)施例1，得\n1\n到化合物III?2，88％收率，91％ee。產(chǎn)物III?2的核磁共振氫譜和碳譜數(shù)據(jù)為：H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.19(m,4H),6.88–6.77(m,4H),6.39(d,J＝15.7Hz,1H),6.17(dd,J＝15.7,8.6Hz,1H),4.19(dd,J＝10.7,8.7Hz,1H),3.89(d,J＝10.9Hz,1H),3.77(d,J＝\n13\n1.4Hz,6H),3.69(s,3H),3.52(s,3H). C?NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,167.9,159.2,158.7,\n132.4,130.9,129.7,128.9,127.5,127.2,114.1,113.9,58.0,55.3,55.2,52.6,52.5,\n48.5.HPLC(Chiralcel?AD?H,n?hexane/i?PrOH＝80/20,0.8mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝15.9min,tR(minor)＝24.0min。\n[0066] II?2，III?2的結(jié)構(gòu)式如下：\n[0067]\n[0068] 實(shí)施例9：II?3作為底物反應(yīng)生成產(chǎn)物(E)?2?(1,3?雙(4?溴苯基)烯丙基)丙二酸二甲酯\n[0069] 將實(shí)施例1中的(E)?1,3?二苯基烯丙基乙酸酯I?1替換為I?3，其余同實(shí)施例1，得\n1\n到化合物III?3，81％收率，86％ee。產(chǎn)物III?3的核磁共振氫譜和碳譜數(shù)據(jù)為：H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.19(m,4H),6.87–6.77(m,4H),6.39(d,J＝15.7Hz,1H),6.17(dd,J＝15.7,8.6Hz,1H),4.19(dd,J＝10.7,8.7Hz,1H),3.89(d,J＝10.9Hz,1H),3.77(d,J＝\n13\n1.4Hz,6H),3.69(s,3H),3.52(s,3H). C?NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,167.9,159.2,158.6,\n132.4,130.9,129.7,128.9,127.5,127.2,114.1,113.9,58.0,55.3,55.2,52.6,52.4,\n48.5.HPLC(Chiralcel?AD?H,n?hexane/i?PrOH＝85/15,0.8mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝17.8min,tR(minor)＝25.4min。\n[0070] I?3，III?3的結(jié)構(gòu)式如下：\n[0071]\n[0072] 實(shí)施例10：II?4作為底物反應(yīng)生成產(chǎn)物(E)?2?(1,3?雙(4?氟苯基)烯丙基)丙二酸二甲酯\n[0073] 將實(shí)施例1中的(E)?1,3?二苯基烯丙基乙酸酯I?1替換為I?4，其余同實(shí)施例1，得\n1\n到化合物III?4，98％收率，90％ee。產(chǎn)物III?4的核磁共振氫譜和碳譜數(shù)據(jù)為：H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝13.7,7.2Hz,4H),6.99(dt,J＝17.5,8.6Hz,4H),6.42(d,J＝\n15.8Hz,1H),6.23(dd,J＝15.7,8.5Hz,1H),4.31–4.18(m,1H),3.89(d,J＝10.8Hz,1H),\n13\n3.71(s,3H),3.54(s,3H). C?NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,167.5,139.0,135.5,131.9,\n131.6,131.2,129.6,129.3,127.9,121.2,57.3,52.7,52.6,52.6,48.5,41.1.HPLC(Chiralpak?AD?H,n?hexane/i?PrOH＝85/15,0.8mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝\n11.2min,tR(minor)＝16.1min.\n[0074] I?4，III?4的結(jié)構(gòu)式如下：\n[0075]