新的酰胺和脒衍生物和其用途

1.式(I)的化合物∶
其中
L是-(CH2)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；
m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2；
n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2；
R1是 金剛烷 基，被0或1個(gè) 選自下 列的取 代基 取代：烷基磺 酰基，氰基，-OR15,-CO2R18,-C(O)-N(R19R20)和-S(O)2-N(R32R33)；
R15是氫，烷基，或鹵代烷基；
R18是氫，或烷基；
R19和R20各自獨(dú)立地是氫，或烷基，或R19和R20與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；
R32和R33在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自氫和烷基，或R32和R33與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；
R2是氫或烷基；
R3和R4都是氫或都是烷基；或R3和R4與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基；
R5是苯基、吡啶基或雜環(huán)；或R4和R5與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；
X是-O-，-NR36-或-CR36R37-；
Y是O或NR40；
R36和R37在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或烷基；或R36和R2與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；
R38、R39和R40在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫；
W是N-CN，N-OR6或N-R6；和
R6是氫，或烷基；或
其可藥用鹽，
其中，
烷基是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴，
苯基可以被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，羧基烷基，氰基，鹵代烷氧基，鹵代烷基和鹵素，環(huán)烷基是指包含3至8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，即(C3-C8)環(huán)烷基，
鹵素或鹵代是指-Cl，-Br，-I或-F；
吡啶基可任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，酰胺基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基和鹵素；
雜環(huán)是指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；
單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個(gè)雜原子的5或6元環(huán)，其中雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S；
雙環(huán)雜環(huán)是與環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)，
雜環(huán)可被0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷基，苯基和吡啶基。
5
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R 是苯基、吡啶基或雜環(huán)。
3 4
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R 和R 兩個(gè)都是氫，或兩個(gè)都是烷基。
3 4
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R 和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)烷基是(C3-C6)環(huán)烷基。
38 39 38 39
6.權(quán)利要求1的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0，或-(CR R )m-X-(CR R )n-，其中m和n兩個(gè)都是0，和X是O。
4 5
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R 和R 與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)。
36 2
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R 和R 與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)。
6
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R 是烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽，選自
(1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-(2-甲基苯基)乙脒；
1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；
(1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；
1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙脒；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙脒；
3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒；
(1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酸；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙脒；
(E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酸；
(E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；
(2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]吡咯烷-2-亞基氰胺；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酸；
(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N-1-金剛烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛
烷-2-基]丙脒；
(E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 雜 雙 環(huán) [3.2.0]庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金剛烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎偼?2-基]丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；
(1E)-N-(金剛烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(1E)-N-[(E)-金剛烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酸甲酯；
(1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金剛烷-2-基]-2-苯氧基丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]丙脒；
(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金剛烷-2-基]丙脒；
(E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；
(1E)-N-[(3R,5R)-金剛烷-1-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；
(E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；
(1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]-2-(吡啶-2-基氧基)丙脒；
(1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎偼?2-基]丙脒；
(1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；
2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎偼?2-基]丙脒；
2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；和
N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽在制備用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防性治療病癥的藥物中用途，其中所述病癥選自：Cushing's綜合癥，非胰島素依賴性II型糖尿病，胰島素抵抗，代謝性綜合癥，高脂質(zhì)血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，低HDL水平，高LDL水平，動(dòng)脈粥樣硬化和其后遺癥，血管再狹窄，胰腺炎，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，高血壓癥，骨質(zhì)疏松癥，青光眼，關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)元功能障礙，神經(jīng)變性，阿爾茨海默氏疾病，焦慮癥，恐慌癥，外傷后的精神緊張性障礙，甾體引起的急性精神病，一般注意力缺陷病癥，注意力缺陷機(jī)能亢進(jìn)病癥，輕微的認(rèn)知缺陷，精神分裂癥，憂郁癥，及與皮質(zhì)醇或糖皮質(zhì)激素相關(guān)的其它疾病。
12.權(quán)利要求11的用途，其中病癥是非胰島素依賴性II型糖尿病。
13.權(quán)利要求11的用途，其中病癥是阿爾茨海默氏疾病。
14.權(quán)利要求11的用途，其中病癥是憂郁癥。
15.權(quán)利要求11的用途，其中病癥是精神分裂癥。
16.權(quán)利要求11的用途，其中病癥是血脂異常。
17.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽在制備用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防性治療病癥的藥物中用途，其中所述病癥選自：肥胖癥，脂質(zhì)代謝紊亂，高血糖癥，低葡糖耐量，與衰老有關(guān)的認(rèn)知缺陷，阿爾茨海默氏疾病和相關(guān)的癡呆中的認(rèn)知功能衰退，與衰老和神經(jīng)變性相關(guān)的認(rèn)知缺陷，老年癡呆，AIDS癡呆，與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知缺陷，Cushing's綜合癥中的認(rèn)知功能衰退，重度抑郁病癥，精神病性抑郁癥，Cushing's綜合癥中的憂郁癥和難治性憂郁癥。
18.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽在制備用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防性治療癡呆的藥物中用途。
19.權(quán)利要求17的用途，其中肥胖癥是腹位肥胖癥。

新的酰胺和脒衍生物和其用途\n[0001] 本發(fā)明的領(lǐng)域\n[0002] 本發(fā)明涉及新的酰胺、氰基脒、硫代酰胺、脒、羥基亞胺酰胺、烷氧基亞胺酰胺、芳\n氧基亞胺酰胺和相關(guān)的化合物，其是11-β-羥甾醇脫氫酶1型(11β-HSD1)酶的抑制劑。\n本發(fā)明進(jìn)一步涉及11β-HSD1酶的抑制劑在需要其的人中用于治療的用途。\n[0003] 本發(fā)明的背景\n[0004] 糖皮質(zhì)激素在血液中以活性形式(即，在人中以皮質(zhì)醇形式)和非活性形式(即，\n在人中以皮質(zhì)酮形式)循環(huán)。許多研究表明，11β-HSD1在體內(nèi)和在完整細(xì)胞中主要起還\n原酶作用。它使非活性的11-酮基糖皮質(zhì)激素(即，皮質(zhì)酮或脫氫皮質(zhì)酮)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘腬n11-羥基糖皮質(zhì)激素(即，皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮)，并由此以組織特異性方式增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作\n用，導(dǎo)致皮質(zhì)醇的局部濃度更高。抑制11β-HSD1可以防止或降低糖皮質(zhì)激素作用的組織\n特異性增強(qiáng)，并由此提供有利的效果。\n[0005] 11β-HSD1是低親合性酶，其對于皮質(zhì)酮具有在微摩爾范圍的Km，該范圍優(yōu)先是\n+\nNADPH/NADP(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的輔助因子。11β-HSD1廣泛地在各種組織中\(zhòng)n表達(dá)，例如肝臟、骨骼、腦、肺、脂肪和血管平滑肌細(xì)胞。\n[0006] 在肝臟和脂肪組織中，過度的糖皮質(zhì)激素作用會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，II型糖尿病，血\n脂異常，腹位肥胖的增加和高血壓癥(Su等人，Progress in Medicinal Chemistry, 46, \n29-130(2008); Webster等人，Expert Opin. Ther. Patents, 17(12), 1407-1422(2007); \nWang, Drug Discovery Today: Ther. Strategies, 4(2), 117-122(2007); Link, \nCurrent Opin. In Invest. Drugs, 4(4), 421-429(2003); Seckl等人，Endocrinology, \n142, 1371-1376(2001)和其中引用的參考文獻(xiàn))。相應(yīng)地，11β-HSD1抑制劑種類已經(jīng)被公\n認(rèn)為是極有前途的治療種類之一(Norman P., Insight Pharma Reports, 103-110(April \n2007))。\n[0007] 公開的數(shù)據(jù)表明在哺乳動(dòng)物腦中升高糖皮質(zhì)激素水平可以導(dǎo)致神經(jīng)元的變性\n和功能障礙，特別是在老人中(de Quervain 等人，Hum Mol Genet., 13, 47-52(2004); \nBelanoff et al. J. Psychiatr Res., 35, 127-35,(2001))。 在嚙齒類和人中的證據(jù)\n說明，血漿糖皮質(zhì)激素水平長期升高可以使認(rèn)知功能削弱，這種削弱隨著衰老而變得更嚴(yán)\n重.(Issa 等人，J. Neurosci., 10, 3247-3254(1990);Lupien et al., Nat. Neurosci., \n1, 69-73(1998); Yau et al., Neuroscience, 66, 571-581(1995))。 腦中的長期過量\n皮質(zhì)醇水平可以導(dǎo)致神經(jīng)元喪失和神經(jīng)元功能障礙。(Kerr 等人，Psychobiology, 22, \n123-133(1994); Woolley, Brain Res., 531, 225-231,(1990); Landfield, Science, \n272, 1249-1251(1996))。\n[0008] 此外，糖皮質(zhì)激素引起的急性精神病說明了這種響應(yīng)的更多的藥理學(xué)誘導(dǎo)作\n用，并且當(dāng)用這些甾體藥劑治療患者時(shí)，其是醫(yī)生主要考慮的問題(Wolkowitz等人，Ann \nNY Acad Sci., 1032, 191-194(2004))。最近已經(jīng)表明，11β-HSD1 mRNA在人海馬、額\n側(cè)皮層和小腦中表達(dá)，并且用非選擇性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制劑甘珀酸治療\n老年糖尿病人，可以提高言語的流暢性和記憶(Thekkapat等人，Proc Natl Acad Sci \nUSA, 101, 6743-6749(2004))。過量的糖皮質(zhì)激素水平還影響精神病理，如動(dòng)物模型所\n示，它導(dǎo)致焦慮和攻擊行為得到增加。皮質(zhì)醇的長期升高還與Cushing's疾病中的憂郁\n癥有關(guān)(McEwen, Metab. Clin. & Exp., 54, 20-23(2005))。許多動(dòng)物和臨床研究已\n經(jīng)提供了在糖皮質(zhì)激素水平提高和神經(jīng)精神病學(xué)病癥(例如，重度抑郁病癥，精神病性\n抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，外傷后的精神緊張性障礙和Cushing's綜合癥中的憂郁癥)之\n間有聯(lián)系的證據(jù)(Budziszewska, Polish J. of Pharmacol., 54, 343-349,(2002); \nStr?hle等人，Pharmacopsychiatry,36, S207-S214(2003); DeBattista等人，TRENDS in \nEndocr. Metab.,17, 117-120(2006); Norman等人，Expert Rev. Neurotherapeutics,7, \n203-213(2007))。\n[0009] 由此，抑制11β-HSD1可以使患有下列疾病的患者受益：非胰島素依賴性II型\n糖尿病，胰島素抵抗，肥胖癥，脂質(zhì)代謝紊亂，代謝性綜合癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，年齡相關(guān)\n的或糖皮質(zhì)激素相關(guān)的認(rèn)知功能的衰退，例如，在阿爾茨海默氏疾病和相關(guān)癡呆中所見到\n的那些病癥，重度抑郁病癥，精神病性抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，外傷后的精神緊張性障礙，\nCushing's綜合癥中的憂郁癥，難治性憂郁癥，及過度的糖皮質(zhì)激素作用所介導(dǎo)的其它疾病\n和病癥。\n[0010] 本發(fā)明概述\n[0011] 一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物\n[0012] \n[0013] (I),\n[0014] 其中\(zhòng)n[0015] L是-(CH2)n-，-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；\n[0016] m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2；\n[0017] n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2；\n[0018] R1是環(huán)烷基或雜環(huán)；\n[0019] R2是氫，烷基或芳基；或R1和R2與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；或R2和R3與\n它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；\n[0020] R3和R4獨(dú)立地是氫，烷基或環(huán)烷基；或R3和R4與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷\n基，雜環(huán)，雜芳基或芳基；\n[0021] R5是氫，烷基，氨基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)，條件是：當(dāng)L是-(CR38R39)\n38 39 5 4 5\nm-X-(CR R )n-Y-時(shí)，R不是氨基；或R 和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)；\n[0022] X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NR36-或-CR36R37-；\n[0023] Y是O或NR40；\n[0024] R36和R37在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或烷基；或R36和R2與它們相連接的原子一起\n形成雜環(huán)；\n[0025] R38、R39和R40在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或烷基；\n[0026] W是O，N-CN，N-OR6，N-R6或S；和\n[0027] R6是氫，烷基或芳基；或\n[0028] 其可藥用鹽、酯、酰胺、N-氧化物或前體藥物。\n[0029] 另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物用于治療11β-HSD1酶所介導(dǎo)的病癥的用途，\n例如，非胰島素依賴性II型糖尿病，胰島素抵抗，肥胖癥，脂質(zhì)代謝紊亂，代謝性綜合癥，年\n齡相關(guān)的或糖皮質(zhì)激素相關(guān)的認(rèn)知功能的衰退，例如，在阿爾茨海默氏疾病和相關(guān)癡呆中\(zhòng)n所見到的那些病癥，重度抑郁病癥，精神病性抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，外傷后的精神緊張性\n障礙，Cushing's綜合癥中的憂郁癥，難治性憂郁癥，及過度的糖皮質(zhì)激素作用所介導(dǎo)的其\n它疾病和病癥。\n[0030] 另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的化合物與藥學(xué)合\n適的載體。\n[0031] 本發(fā)明的詳細(xì)說明\n[0032] 術(shù)語的定義\n[0033] 對于在本文中的任一取代基或在本發(fā)明化合物或任何其它化學(xué)式中出現(xiàn)一次以\n上的變量，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其在其它出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。取代基可以組合，只要這\n種組合可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。穩(wěn)定化合物是可以以有用的純度從反應(yīng)混合物中分離的\n化合物。\n[0034] 在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下列含義∶\n[0035] 術(shù)語“乙?；笔侵?C(O)CH3基團(tuán)。\n[0036] 術(shù)語“?；笔侵竿ㄟ^本文所定義的羰基與母體分子部分連接的烷基。?；拇鶿n表性的例子包括但不局限于：乙?；?，1-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基\n和1-氧代戊基。\n[0037] 術(shù)語“酰氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的?；?。酰氧基的代表性的\n例子包括但不局限于：乙酰氧基，丙酰氧基和異丁?；趸?。\n[0038] 術(shù)語“烯基”是指含有2至10個(gè)碳的直鏈或支鏈烴，優(yōu)選2、3、4、5或6個(gè)碳，并且\n含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。烯基的代表性的例子包括但不局限于：乙烯基，2-丙烯基，2-甲\n基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯\n基。\n[0039] 術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的烷基。烷氧基的代表性的\n例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等。\n[0040] 術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指通過本文所定義的另一個(gè)烷氧基與母體分子部分連接\n的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：叔丁氧基甲氧基，2-乙氧基乙\n氧基，2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。\n[0041] 術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的烷氧基。烷\n氧基烷基的代表性的例子包括但不局限于：叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基\n和甲氧基甲基。\n[0042] 術(shù)語“烷氧羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的烷氧基。烷\n氧羰基的代表性的例子包括但不局限于：甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。\n[0043] 術(shù)語“烷(alkyl)氧基亞胺酰胺”是指 基團(tuán)。\n[0044] 術(shù)語“烷氧亞胺基”是指通過-C(=NH)-基團(tuán)(還將其定義為亞氨基)與母體分子\n部分連接的烷氧基。烷氧亞胺基的代表性的例子包括但不局限于：亞氨基(甲氧基)甲基，\n乙氧基(亞氨基)甲基和叔丁氧基(亞氨基)甲基。\n[0045] 術(shù)語“烷氧基磺?；笔侵竿ㄟ^本文所定義的磺?；c母體分子部分連接的烷氧\n基。烷氧基磺?；拇硇缘睦影ǖ痪窒抻冢杭籽趸酋；?，乙氧基磺酰基和丙氧基\n磺?；?。\n[0046] 術(shù)語“烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性的例子包括\n但不局限于：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基和正己基。\n[0047] 在有些情況下，烴基取代基(例如，烷基，烯基，炔基或環(huán)烷基)中的碳原子數(shù)目是\n通過前綴“Cx-Cy-”表示的，其中x是取代基中的碳原子的最小數(shù)目，y是最大數(shù)目。由此，\n例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的烷基取代基。進(jìn)一步舉例說明，C3-C6-環(huán)烷\n基是指含有3至6個(gè)碳環(huán)原子的飽和烴基環(huán)。\n[0048] 術(shù)語“烷基-NH-烷基”是指通過-NH-基團(tuán)連接本文所定義的第二個(gè)烷基的烷基。\n所述第二個(gè)烷基與母體分子部分連接。\n[0049] 術(shù)語“烷基羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的烷基。烷基羰\n基的代表性的例子包括但不局限于：乙?；?-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧\n代丁基和1-氧代戊基。\n[0050] 術(shù)語“烷基環(huán)烷基”是指通過本文所定義的環(huán)烷基與母體分子部分連接的烷基。烷\n基環(huán)烷基的代表性的例子包括但不局限于：4-乙基環(huán)己基，3-甲基環(huán)戊基和2-異丙基環(huán)丙\n基。\n[0051] 術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿ㄟ^本文所定義的磺?；c母體分子部分連接的烷基。烷\n基磺?；睦影ǖ痪窒抻冢杭谆酋；鸵一酋；?。\n[0052] 術(shù)語“烷硫基”是指通過硫原子與母體分子部分連接的烷基。烷硫基的代表性的\n例子包括但不局限于：甲硫基，乙硫基，叔丁硫基和己硫基。\n[0053] 術(shù)語“氨基”是-NR90R91，其中R90和R91各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷氧基，烷基磺?；蓟纪榛?，芳氧基，芳氧烷基，芳基磺酰基，烷基-NH-烷基，芳基-NH-烷基，芳烷基，鹵代烷基，芳基-雜環(huán)，羧基，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基氧基，環(huán)烷基磺?；s芳基，雜芳烷基，雜芳基氧烷基，雜芳氧基，雜芳基磺?；?，雜環(huán)，雜環(huán)-NH-烷基，雜環(huán)－烷基，雜環(huán)-雜環(huán)，雜環(huán)氧烷基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)磺?；蛄u基。\n[0054] 術(shù)語“炔基”是指含有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，優(yōu)選2、3、4或5個(gè)碳\n原子，并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵。炔基的代表性的例子包括但不局限于：乙炔基，1-丙\n炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。\n[0055] 術(shù)語“脒”或“亞胺酰胺”是指 基團(tuán)。\n[0056] 術(shù)語“酰胺基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的氨基、烷基氨基\n或二烷基氨基。酰胺基的代表性的例子包括但不局限于：氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基\n氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。\n[0057] 術(shù)語“芳基”是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基、與本文所定義的\n環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)稠合的苯基。雙環(huán)芳基必須通過苯基環(huán)內(nèi)所包含的任一可利\n用碳原子與母體分子部分相連接。雙環(huán)芳基的代表性的例子包括但不局限于：二氫茚基，茚\n基，萘基，二氫萘基和四氫萘基?？梢酝ㄟ^雙環(huán)芳基并與本文所定義的環(huán)烷基、苯基、雜芳基\n或雜環(huán)稠合來舉例說明三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)。三環(huán)芳基通過苯基環(huán)內(nèi)所包含的任一碳原子與母體\n分子部分相連接。芳基的代表性的例子包括但不局限于：蒽基，菲基， 基，芴基，茚滿基，茚基，萘基，苯基和四氫萘基。\n[0058] 本發(fā)明的芳基可以被0、1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烯基，烷氧\n基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，炔基，芳基，芳烷氧基，芳基羰基，芳氧基，芳基磺?；?，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，亞乙基二氧基，甲?；?，鹵代烷氧基，鹵代烷基，鹵素，雜芳基，雜芳烷氧基，雜芳烷基，雜芳基羰基，雜環(huán)，雜環(huán)－烷氧基，雜環(huán)羰基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)磺酰基，羥基，羥烷基，亞甲基二氧基，硝基，-C(O)N(H)S(O)2烷基，-RfRgN-，RfRgN烷基，RfRgN羰基，-N(H)C(O)N(H)(烷基)，和RfRgN磺?；?，其中Rf和Rg獨(dú)立地選自：氫，烷基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基羰基，烷基磺?；?，環(huán)烷基，鹵代烷基，鹵代烷基羰基和環(huán)烷基烷基，其中Rf和Rg所代表的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基\n的環(huán)烷基各自獨(dú)立地是未取代的，或被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基和鹵代烷基的取\n代基取代。取代基芳基、芳烷氧基的芳基、芳基羰基的芳基、芳氧基的芳基、芳基磺?；腬n芳基、取代基雜芳基、雜芳烷基的雜芳基、雜芳基羰基的雜芳基、取代基雜環(huán)、雜環(huán)羰基的雜\n環(huán)、雜環(huán)氧基的雜環(huán)、雜環(huán)磺?；碾s環(huán)可以任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取\n代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，鹵代烷基，鹵素，羥基，羥烷基，硝基，RfRgN-，RfRgN烷基，RfRgN羰基和RfRgN磺?；渲蠷f和Rg如本文所描述。\n[0059] 術(shù)語“芳烷氧基”是指通過本文所定義的烷氧基與母體分子部分連接的芳基。芳\n烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-苯基乙氧基，3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧\n基。\n[0060] 術(shù)語“芳烷氧基羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的芳烷氧\n基。芳烷氧基羰基的代表性的例子包括但不局限于：芐氧羰基和萘-2-基甲氧羰基。\n[0061] 術(shù)語“芳烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的芳基。芳烷基\n的代表性的例子包括但不局限于：芐基，2-苯乙基和3-苯丙基。\n[0062] 術(shù)語“芳基羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的芳基。芳基\n羰基的例子包括但不局限于：苯甲?；洼刘；n[0063] 術(shù)語“芳氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的芳基。芳氧基的例子包括\n但不局限于：苯氧基和甲苯氧基。\n[0064] 術(shù)語“芳氧烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的芳氧基。\n[0065] 術(shù)語“芳(aryl)氧基亞胺酰胺”是指 基團(tuán)。\n[0066] 術(shù)語“芳基磺?；笔侵竿ㄟ^本文所定義的磺酰基與母體分子部分連接的芳基。芳\n基磺?；拇硇缘睦影ǖ痪窒抻冢罕交酋?，4-溴苯磺酰和萘基磺酰基。\n[0067] 術(shù)語“羰基”是指-C(O)-基團(tuán)。\n[0068] 術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團(tuán)。\n[0069] 術(shù)語“羧基烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的羧基。羧基\n烷基的代表性的例子包括但不局限于：羧甲基，2-羧乙基和3-羧丙基。\n[0070] 術(shù)語“羧基環(huán)烷基”是指通過本文所定義的環(huán)烷基與母體分子部分連接的本文所\n定義的羧基。\n[0071] 將術(shù)語“組合治療”定義為：給予單一藥用劑量的制劑，其包括兩種或多種治療劑。\n[0072] 術(shù)語“氰基”是指通過碳與母體分子部分連接的-CN基團(tuán)。\n[0073] 術(shù)語“氰基烷基”是指通過烷基與母體分子部分連接的-CN基團(tuán)。“氰基烷基”的\n代表性的例子包括但不局限于：3-氰基丙基和4-氰基丁基。\n[0074] 術(shù)語“氰基脒”是指 基團(tuán)。\n[0075] 術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的環(huán)烷基。環(huán)烷氧基的例\n子包括但不局限于：環(huán)己基氧基和環(huán)丙氧基。\n[0076] 術(shù)語“環(huán)烷氧基烷基”是指通過烷基與母體分子部分連接的環(huán)烷氧基，其中烷基如\n本文所定義。環(huán)烷氧基烷基的代表性的例子包括但不局限于：環(huán)丁氧基甲基，環(huán)戊基氧基甲\n基，2-(環(huán)戊基氧基)乙基和環(huán)己基氧基甲基。\n[0077] 術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)可以通過包含3至4個(gè)碳原\n子((C3-C4)環(huán)烷基)、5至6個(gè)碳原子((C5-C6)環(huán)烷基)、3至6個(gè)碳原子((C3-C6)環(huán)烷基)、\n7至8個(gè)碳原子((C7-C8)環(huán)烷基)或3至8個(gè)碳原子((C3-C8)環(huán)烷基)的飽和環(huán)烴基團(tuán)來\n舉例說明。單環(huán)系統(tǒng)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)\n系統(tǒng)可以通過橋接單環(huán)系統(tǒng)來舉例說明，在該橋接單環(huán)系統(tǒng)中，單環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子\n通過一個(gè)和三個(gè)之間額外碳原子的亞烷基橋來連接。雙環(huán)系統(tǒng)的代表性的例子包括但不局\n限于：二環(huán)[3.1.1]庚基，二環(huán)[2.2.1]庚基，二環(huán)[2.2.2]辛基，二環(huán)[5.1.0]辛基，二環(huán)\n[3.2.2]壬基，二環(huán)[3.3.1]壬基和二環(huán)[4.2.1]壬基。雙環(huán)系統(tǒng)還可以通過與苯基或雜芳\n基環(huán)稠合的單環(huán)系統(tǒng)來舉例說明。雙環(huán)系統(tǒng)的代表性的例子包括但不局限于：1,2,3,4-四\n氫萘基，茚滿基和6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[c]吡啶基。雙環(huán)環(huán)烷基通過包含在不飽和環(huán)\n烷基環(huán)內(nèi)的任一碳原子與母體分子部分連接。三環(huán)系統(tǒng)可以通過雙環(huán)系統(tǒng)來舉例說明，在\n該雙環(huán)系統(tǒng)中，雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過一根鍵或在一個(gè)和三個(gè)之間碳原子的亞烷基\n橋來連接。三環(huán)環(huán)系的代表性的例子包括但不局限于：八氫-2,5-亞甲基并環(huán)戊二烯，三環(huán)\n[3.3.1.03,7]壬基和三環(huán)[3.3.1.13,7]癸基(金剛烷基)。\n[0078] 本發(fā)明的環(huán)烷基可以被0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷基，\n烯基，烷基-NH-烷基，烷基羰基，烷基磺?；榱蚧?，芳基，芳烷基，芳氧烷基，芳基羰\n基，芳基磺?；?，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基磺\n?；?，鹵素，鹵代烷基，雜環(huán)羰基，雜環(huán)磺?；?，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)-烷基，雜\n8 9 10 11 12 13 12 14 12 13\n環(huán) 氧 烷 基，-NO2,-NR-[C(RR )]p-C(O)-R ,-[C(R R )]q-CR (OH)-R ,-[C(R R )]q-C(\n14 12 13 14 12 13 14 12 13 14 12 13\nO)-R ,-CR =R -C(O)-R ,-[C(R R )]q-S(O)2-R ,-[C(R R )]q-S(O)-R ,-[C(R R )]\n14 12 13 14 15 16 17 8 19 20 18 19\nq-S-R ,-O-[C(R R )]q-C(O)-R ,-OR ,-N(R R ), NRC(O)N(R R ),-CO2R ,-C(O)-N(R R\n20 12 13 19 20 21 22 23 24 25 26 27\n),-[C(R R )]p-C(O)-N(R R ),-C(NH)NH2,-C(R R )-OR , and-C(R R )-N(R R ),-C(=\n28 29 30 31 32 33 9 10 32 33\nNOH)-N(H)2,-C(R R )-C(O)N(R R ),-S(O)2-N(R R ),-S(O)2-[C(RR )]p-C(O)N(R R ), \n28 29 32 33\nand-C(R R )-S(O)2-N(R R ), 其中\(zhòng)n[0079] p是1、2、3、4、5或6；\n[0080] q是0、1、2、3、4、5或6；\n[0081] R8是氫，烷基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，芳氧基，羥基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氧烷基；\n[0082] R9和R10各自獨(dú)立地是氫，烷基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷\n9 10\n基，芳氧烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，或雜環(huán)氧烷基，或R和R 與它們相連接的原子一起形成\n環(huán)烷基或雜環(huán)；\n[0083] R11是氫，烷基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳氧烷\n28 29\n基，羥基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)氧烷基，或-N(R R )；\n[0084] R12和R13各自獨(dú)立地是氫，烷基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷\n28 29 12 13\n基，芳氧烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)氧烷基或-N(R R )，或R 和R 與它們相連接的原子\n一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)；\n[0085] R14是氫，烷基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷\n30 31\n基，羥基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)氧烷基，或-N(R R )；\n[0086] R15是氫，烷基，烷基羰基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，鹵代烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氧烷基；\n[0087] R16和R17各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，鹵代烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)氧烷基，烷基磺?；h(huán)烷基磺?；?，\n16 17\n芳基磺?；柞；螂s環(huán)磺?；?，或R 和R 與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；\n[0088] R18是氫，烷基，羧基烷基，環(huán)烷基，羧基環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氧烷基；\n[0089] R19和R20各自獨(dú)立地是氫，烷基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基氧基，羧基環(huán)烷\n基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷基，雜芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)氧烷基，雜環(huán)氧基，\n12 13\n羥基，烷氧基，烷基磺?；?，環(huán)烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜環(huán)磺?；?，或-[C(R R )]qC(O)\n14 19 20\nR ，或R 和R 與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；\n[0090] R21、R22和R23各自獨(dú)立地是氫，烷基，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，芳基，雜環(huán)或雜環(huán)基烷基；\n[0091] R24和R25各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基磺酰基，芳基羰基，芳基磺酰基，雜環(huán)羰基，雜環(huán)磺?；?，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；\n[0092] R26和R27各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基磺?；?，芳基羰基，芳基磺酰基，雜環(huán)羰基，雜環(huán)磺?；?，羥基，烷氧基，環(huán)\n26 27\n烷基氧基，芳氧基，雜環(huán)氧基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)，或R 和R 與它們相連接的原子一起形\n成雜環(huán)；\n[0093] R28和R29在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫或烷基；\n[0094] R30和R31在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，烷氧基，烷基磺?；?，芳\n基，芳基羰基，芳氧基，芳基磺?；?，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基氧基，環(huán)烷基磺酰基，雜芳基，雜芳基羰基，雜芳氧基，雜芳基磺?；?，雜環(huán)，雜環(huán)羰基，雜環(huán)氧\n30 31\n基，雜環(huán)磺?；蛄u基，或R 和R 與它們相連接的原子一起形成雜芳基或雜環(huán)；和\n[0095] R32和R33在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自氫，烷基，烷氧基，烷基磺?；?，芳基，芳烷\n基，芳氧基，芳氧烷基，芳基磺?；?，烷基-NH-烷基，芳基-NH-烷基，芳烷基，鹵代烷基，芳\n基-雜環(huán)，羧基，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基氧基，環(huán)烷基磺?；?，雜芳基，雜芳烷基，雜芳基氧烷基，雜芳氧基，雜芳基磺?；?，雜環(huán)，雜環(huán)-NH-烷基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)-雜\n32 33\n環(huán)，雜環(huán)氧烷基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)磺酰基和羥基，或R 和R 與它們相連接的原子一起形成雜\n環(huán)。\n[0096] 術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的環(huán)烷基。環(huán)\n烷基烷基的代表性的例子包括但不局限于：環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基和環(huán)庚基\n甲基。\n[0097] 術(shù)語“環(huán)烷基羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的環(huán)烷基。環(huán)\n烷基羰基的代表性的例子包括但不局限于：環(huán)丙羰基，2-環(huán)丁基羰基和環(huán)己基羰基。\n[0098] 術(shù)語“環(huán)烷基磺酰基”是指通過本文所定義的磺酰基與母體分子部分連接的環(huán)烷\n基。環(huán)烷基磺?；拇硇缘睦影ǖ痪窒抻冢涵h(huán)己基磺?；铜h(huán)丁基磺?；?。\n[0099] 術(shù)語“甲?；笔侵?C(O)H基團(tuán)。\n[0100] 術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指-Cl，-Br，-I或-F。\n[0101] 術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過本文所定義的烷氧基與母體分子部分連接的至少一\n個(gè)鹵素。鹵代烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：氟烷氧基，氯烷氧基，溴烷氧基和碘\n代烷氧基，例如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟\n乙氧基和五氟乙氧基。\n[0102] 術(shù)語“鹵代烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個(gè)鹵\n素。鹵代烷基的代表性的例子包括但不局限于：二氟甲基，氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，\n2,2,2-三氟乙基，五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。\n[0103] 術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”是指通過本文所定義的環(huán)烷基與母體分子部分連接的至少一\n個(gè)鹵素。鹵代環(huán)烷基的代表性的例子包括但不局限于：氟環(huán)己基，溴環(huán)丙基和反式-2,3-二\n氯環(huán)戊基。\n[0104] 術(shù)語“鹵代環(huán)烷基烷基”是指通過烷基與母體分子部分連接的本文所定義的鹵代\n環(huán)烷基。鹵代環(huán)烷基烷基的代表性的例子包括但不局限于：(4-氟環(huán)己基)甲基，(2,2-二\n氟環(huán)丁基)甲基等等。\n[0105] 術(shù)語“鹵代硫烷氧基”是指通過本文所定義的硫烷氧基與母體分子部分連接的至\n少一個(gè)鹵素。鹵代硫烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-氯乙基硫烷和三氟甲基硫\n烷。\n[0106] 術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是包含至少一個(gè)雜原子\n的5或6元環(huán)，其中雜原子選自氮、氧和硫。5元環(huán)包含兩個(gè)雙鍵，6元環(huán)包含三個(gè)雙鍵。5或\n6元雜芳基通過包含在雜芳基之內(nèi)的任一碳原子或任一可取代的氮原子與母體分子部分連\n接，條件是：保持正確的化合價(jià)。單環(huán)雜芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基，咪\n唑基，異 唑基，異噻唑基， 二唑基， 唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括：與苯基稠合的單環(huán)雜芳基，或與環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基，或與環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)雜芳\n基稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基通過包含在雙環(huán)雜芳基之內(nèi)的任一碳原子或任一可取代\n的氮原子與母體分子部分連接，條件是：保持正確的化合價(jià)。雙環(huán)雜芳基的代表性的例子包\n括但不局限于：氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并 二唑基，苯并異 唑，苯并異\n噻唑，苯并 唑，1,3-苯并噻唑基，苯并噻吩基，噌琳基，呋喃并吡啶，吲哚基，吲唑基，異苯并呋喃基，異氮茚基，異喹啉基，萘啶基， 唑并吡啶，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，喹啉基，\n喹喔啉基和噻吩并吡啶基。\n[0107] 雜芳基可任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：酰氧基，烯基，烷氧\n基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，烷硫基，炔基，酰胺基，芳基，芳氧基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，甲?；u代烷氧基，鹵代烷基，鹵素，鹵代硫烷氧\n96 97 96 97\n基，雜芳基，硫烷氧基，硫基環(huán)烷氧基，硫芳氧基，硝基和-NR R ，其中R 和R 獨(dú)立地是氫，\n烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基，環(huán)烷基，鹵代烷基，雜芳基，或雜\n96 97\n環(huán)，或R 和R 與它們相連接的氮一起形成雜環(huán)。另外，氮雜原子可以任選被季銨化或氧化\n為相應(yīng)的N-氧化物。\n[0108] 本文使用的術(shù)語“雜芳烷氧基”是指通過本文所定義的烷氧基與母體分子部分\n連接的雜芳基。雜芳烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃-3-基甲氧基，1H-咪\n唑-2-基甲氧基，1H-咪唑-4-基甲氧基，1-(吡啶-4-基)乙氧基，吡啶-3-基甲氧基，6-氯\n代吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基，(6-(氰\n基)吡啶-3-基)甲氧基，(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基，(5-(氰基)吡啶-2-基)甲\n氧基，(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基，嘧啶-5-基甲氧基，2-(嘧啶-2-基)丙氧基，1,3-噻\n唑-4-基甲氧基，噻吩-2-基甲氧基和噻吩-3-基甲氧基。\n[0109] 術(shù)語“雜芳烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的雜芳基。\n[0110] 術(shù)語“雜芳基羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的雜芳基。雜\n芳基羰基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃-3-基羰基，1H-咪唑-2-基羰基，1H-咪\n唑-4-基羰基，吡啶-3-基羰基，6-氯代吡啶-3-基羰基，吡啶-4-基羰基，(6-(三氟甲基)\n吡啶-3-基)羰基，(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基，(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基，(5-(氰\n基)吡啶-2-基)羰基，(2-(氯)吡啶-4-基)羰基，嘧啶-5-基羰基，嘧啶-2-基羰基，\n噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。\n[0111] 術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是包含\n至少一個(gè)雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)，其中雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。3-或4-元環(huán)包含\n1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。5-元環(huán)包含零或一個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S\n的雜原子。6-或7-元環(huán)包含零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自O(shè)、N和S\n的雜原子，條件是：當(dāng)該環(huán)與取代基一起結(jié)合時(shí)，其不會(huì)與取代基互變形成芳環(huán)。單環(huán)雜環(huán)\n通過包含在單環(huán)雜環(huán)之內(nèi)的任一碳原子或任一氮原子與母體分子部分連接。\n[0112] 單環(huán)雜環(huán)的代表性的例子包括但不局限于：氮雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)庚烷基，氮丙啶\n基，二氮雜環(huán)庚烷基，1,3-二 烷基，1,3-二氧戊環(huán)基，1,3-二硫雜環(huán)戊基，1,3-二硫雜\n環(huán)己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，異 唑啉基，異 唑烷基，嗎啉\n基， 二唑啉基， 二唑烷基， 唑啉基， 唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡\n唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫嗎啉基，1,1-二氧代硫嗎啉基(硫嗎啉砜)，硫吡喃基和三噻烷\n基（trithianyl）。雙環(huán)雜環(huán)是：與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，與環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)，與環(huán)烯\n基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過包含在單環(huán)雜環(huán)之內(nèi)的\n任一碳原子或任一氮原子與母體分子部分連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性的例子包括但不局限\n于：氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基，1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基(奎寧環(huán)基)，1,3-苯并二氧\n雜環(huán)戊烯基，1,3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基，2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑基，3,7-二氮雜雙環(huán)\n[3.3.1]壬基，3,9-二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基，2,3-二氫-1-苯并呋喃基，2,3-二氫-1-苯\n并噻吩基，2,3-二氫-1H-吲哚基，六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基，二氫吲哚基，異二\n氫氮茚基，2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜 基，八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，四氫-1H-吡\n咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，奎寧環(huán)和1,2,3,4-四氫\n喹啉基。三環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的代表性的例子包括但不局限于：氮雜-金剛烷基，氧雜-金剛烷基\n和7,8,9,10-四氫-6H-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g][3]苯并氮雜 基。\n[0113] 雜環(huán)可被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：酰基，酰\n氧基，烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亞胺基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，烷硫基，炔基，酰胺基，芳基，芳基烷氧羰基，芳烷基，芳氧基，芳氧烷基，羧基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，甲酰基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，鹵素，雜芳基，雜芳\n98 99 98 99\n烷基，雜芳基羰基，雜芳基氧烷基，羥基，羥烷基，巰基，硝基，氧代，-烷基NR R ，-NR R ，\n98 99 98 99 98 98 98 99 98 98\n(NR R )羰 基，-SO2N(R )(R )，-SO2R ，-NR (C=O)NR R ，-NR (C=O)O烷 基 和 -N(R )\n99 98 99\nSO2(R )，其中R 和R 各自獨(dú)立地選自?；?，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基\n環(huán)烷基，烷基磺酰基，酰胺基，芳基，氰基烷基，環(huán)烷氧基烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鹵代環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜環(huán)，氫，甲酰基，羥基和羥烷基。另外，氮雜原子可以任選被季銨化或氧化為相應(yīng)的N-氧化物。\n[0114] 本文使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基”是指通過本文所定義的烷氧基與母體分子部分\n連接的雜環(huán)基。雜環(huán)基烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-嗎啉-4-基乙氧基，2-嗎\n啉-4-基乙氧基和(四氫呋喃-2-基)甲氧基。\n[0115] 術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的雜環(huán)。雜\n環(huán)基烷基的代表性的例子包括但不局限于：(吡咯烷-2-基)甲基，2-(嗎啉-4-基)乙基\n和(四氫呋喃-3-基)甲基。\n[0116] 術(shù)語“雜環(huán)羰基”是指通過本文所定義的羰基與母體分子部分連接的雜環(huán)。雜環(huán)\n羰基的代表性的例子包括但不局限于：1-哌啶基羰基，4-嗎啉基羰基，吡啶-3-基羰基和喹\n啉-3-基羰基。\n[0117] 術(shù)語“雜環(huán)-雜環(huán)”是指通過本文所定義的第二個(gè)雜環(huán)與母體分子部分連接的雜\n環(huán)。\n[0118] 術(shù)語“雜環(huán)氧烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的雜環(huán)氧基。\n[0119] 術(shù)語“雜環(huán)磺?；笔侵竿ㄟ^本文所定義的磺?；c母體分子部分連接的雜環(huán)。雜\n環(huán)磺?；拇硇缘睦影ǖ痪窒抻冢?-哌啶基磺?；?-嗎啉基磺?；?，吡啶-3-基\n磺?；袜?3-基磺?；?。\n[0120] 術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。\n[0121] 術(shù)語“羥烷基”是指通過本文所定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個(gè)羥基。\n羥烷基的代表性的例子包括但不局限于：羥甲基，2-羥乙基，2-甲基-2-羥乙基，3-羥基丙\n基，2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。\n[0122] 術(shù)語“羥基亞胺酰胺”是指 基團(tuán)。\n[0123] 術(shù)語“亞氨基”是指-C(=NH)-基團(tuán)。\n[0124] 術(shù)語“巰基”是指-SH基團(tuán)。\n[0125] 術(shù)語“硝基”是指-NO2基團(tuán)。\n[0126] 術(shù)語“氧代”是指(=O)。\n[0127] 術(shù)語“胃腸外”是指給藥模式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和注入。\n[0128] 術(shù)語“可藥用鹽”或“鹽”是指：在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人和低等動(dòng)物\n的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)反應(yīng)等等的那些鹽，并且與合理的益處/危\n險(xiǎn)比例和其目標(biāo)使用的有效性相稱。可藥用鹽在本領(lǐng)域是眾所周知的。鹽可以在本發(fā)明\n化合物的最終分離和純化期間原位制備，或通過游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)來分離\n制備。代表性的酸加成鹽包括但不局限于：乙酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨\n酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，可以用例如低級\n鹵化烴試劑(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如硫酸二\n甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的\n氯、溴和碘化物)；芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴)及其它試劑將包含堿性氮的基\n團(tuán)季銨化。由此獲得水或油可溶的或可分散的產(chǎn)物。\n[0129] 可以用于形成可藥用酸加成鹽的酸的例子包括：無機(jī)酸，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸\n和磷酸，和有機(jī)酸，例如，草酸，馬來酸，琥珀酸和枸櫞酸。堿加成鹽可以在最終分離和純化\n本發(fā)明化合物期間原位制備，通過包含羧酸的部分與合適的堿(例如，可藥用金屬陽離子\n的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺進(jìn)行反應(yīng)來制備?？伤幱名}包\n括但不局限于：基于堿金屬或堿土金屬，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽的陽離子，和無毒的季氨和胺陽離子，包括銨，四甲銨，四乙銨，甲基銨，二甲基銨，三甲基銨，三乙基銨，二乙基銨，乙基銨等等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括：亞乙基二銨，乙醇銨，二乙\n醇銨，哌啶 和哌嗪 。\n[0130] 術(shù)語“可藥用酯”或“酯”是指可在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，并且包括容易\n地在人體中分解產(chǎn)生母體化合物或其鹽的那些酯。本發(fā)明的可藥用的無毒酯的例子包括但\n不局限于：C1-C6烷基酯和C5-C7環(huán)烷基酯。式(I)化合物的酯可以按照常規(guī)方法制備。通\n過包含羥基的化合物與酸和烷基羧酸(例如乙酸)反應(yīng)或與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)\n反應(yīng)，可以將可藥用酯連接到羥基上。在化合物包含羧基的情況下，可藥用酯可以通過該化\n合物與堿(例如三乙胺)和烷基鹵(例如甲基碘，芐基碘，環(huán)戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯)\n的反應(yīng)、由包含羧基的化合物來制備。它們還可以通過化合物與酸(例如鹽酸)和醇(例\n如乙醇或甲醇)的反應(yīng)來制備。\n[0131] 術(shù)語“可藥用酰胺”或“酰胺”是指衍生自下列的本發(fā)明的無毒的酰胺：氨，伯C1-C3烷基胺，伯C4-C6烷基胺，仲C1-C2二烴基胺和仲C3-C6二烴基胺。在仲胺的情況下，胺還可以\n是包含一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)形式。式(I)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備。\n可藥用酰胺可以通過包含氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、?；u或芳酰基鹵反應(yīng)、由\n包含伯或仲胺基團(tuán)的化合物來制備。在化合物包含羧基的情況下，可藥用酰胺可以通過該\n化合物與堿(例如三乙胺)、脫水劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二\n烷基胺(例如甲胺、二乙胺和哌啶)的反應(yīng)、由包含羧基的化合物來制備。它們還可以在脫\n水條件(例如，加入分子篩)下通過化合物與酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)的\n反應(yīng)或與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)的反應(yīng)來制備。組合物可以包含可藥用前體藥物形\n式的本發(fā)明化合物。\n[0132] 術(shù)語“可藥用前體藥物”或“前體藥物”是指本發(fā)明化合物的前體藥物，其在可靠\n的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人和低等動(dòng)物的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)反\n應(yīng)等等，并且與合理的益處/危險(xiǎn)比例和其目標(biāo)使用的有效性相稱。本發(fā)明的前體藥物可\n以快速地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)的母體化合物，例如，通過水解。詳盡的評述提供于下列中：\nHiguchi等人，Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium \nSeries, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, \nAmerican Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。\n[0133] 術(shù)語“可藥用載體”或“載體”是指無毒的惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、\n密封物質(zhì)或任何類型的制劑助劑。可以充當(dāng)可藥用載體的物質(zhì)的一些例子是：糖，例如乳\n糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖\n維素鈉，乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末黃芪膠；麥芽；凝膠；滑石粉；可可脂和栓劑石蠟；\n油，例如花生油，棉子油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的\n水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇；和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它無毒的相容性潤滑劑，例如月\n桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，防粘劑，涂布劑，甜味劑，調(diào)味劑和芳香劑，根據(jù)制劑\n領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，防腐劑和抗氧化劑還可以存在于組合物中。\n[0134] 術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-基團(tuán)。\n[0135] 短語“治療有效量”是指在適用于任何治療的合理的益處/危險(xiǎn)比例條件下治療\n病癥的化合物的足夠數(shù)量。\n[0136] 術(shù)語“治療合適的賦形劑”泛指藥學(xué)合適的固體、半固體或液體填料、稀釋劑、密封\n物質(zhì)、制劑助劑等等。\n[0137] 術(shù)語“治療合適的代謝產(chǎn)物”泛指通過式I化合物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成的藥學(xué)活\n性化合物。\n[0138] 術(shù)語“硫烷氧基”是指通過硫原子與母體分子部分連接的烷基。硫烷氧基的代表\n性的例子包括但不局限于：甲硫基，乙硫基，叔丁硫基和己硫基。\n[0139] 術(shù)語“硫代酰胺”是指 基團(tuán)。\n[0140] 術(shù)語“硫代環(huán)烷氧基”是指通過硫原子與母體分子部分連接的環(huán)烷基。硫代環(huán)烷\n氧基的例子包括但不局限于：環(huán)戊基硫烷和環(huán)己基硫烷。\n[0141] 術(shù)語“硫代芳氧基”是指通過硫原子與母體分子部分連接的芳基。硫代芳氧基的\n例子包括但不局限于：噻吩氧基和甲苯基硫烷。\n[0142] 本發(fā)明的化合物\n[0143] 一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物\n[0144] \n[0145] (I),\n[0146] 其中\(zhòng)n[0147] L是-(CH2)n-，-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；\n[0148] m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2；\n[0149] n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2；\n[0150] R1是環(huán)烷基或雜環(huán)；\n[0151] R2是氫，烷基或芳基；或R1和R2與它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；或R2和R3與\n它們相連接的原子一起形成雜環(huán)；\n[0152] R3和R4獨(dú)立地是氫，烷基或環(huán)烷基；或R3和R4與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷\n基，雜環(huán)，雜芳基或芳基；\n[0153] R5是氫，烷基，氨基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)，條件是：當(dāng)L是-(CR38R39)\nm-X-(CR38R39)n-Y-時(shí)，R5不是氨基；或R4和R5與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)；\n[0154] X是-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-NR36-或-CR36R37-；\n[0155] Y是O或NR40；\n[0156] R36和R37在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或烷基；或R36和R2與它們相連接的原子一起\n形成雜環(huán)；\n[0157] R38、R39和R40在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或烷基；\n[0158] W是N-CN，N-OR6，N-R6或S；和\n[0159] R6是氫，烷基或芳基；或\n[0160] 其可藥用鹽、酯、酰胺、N-氧化物或前體藥物。\n[0161] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是環(huán)烷基。\n[0162] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是雜環(huán)。\n[0163] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的環(huán)烷基或雜環(huán)：\n[0164] \n[0165] 。\n[0166] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的環(huán)烷基或雜環(huán)：\n[0167] \n[0168] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的環(huán)烷基或雜環(huán)：\n[0169] 。\n1\n[0170] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R是選自下列的環(huán)烷基：\n[0171] \n1\n[0172] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R是選自下列的環(huán)烷基：\n[0173] \n。\n[0174] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的環(huán)烷基：\n[0175] \n[0176] 其中A是術(shù)語的定義部分中的“環(huán)烷基”中所定義的取代基。\n[0177] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是下列的環(huán)烷基：\n[0178] 。\n1\n[0179] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R是式(iia)的環(huán)烷基：\n[0180] ,\n[0181] 其中A是術(shù)語的定義部分中的“環(huán)烷基”中所定義的取代基。\n[0182] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的雜環(huán)：\n[0183] 。\n[0184] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的雜環(huán)：\n[0185] 。\n[0186] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是選自下列的雜環(huán)：\n[0187] 或\n[0188] 相應(yīng)的N-氧化物(xvi)和(xvii)\n[0189] 。\n[0190] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是雜環(huán)，其是氮雜金剛烷。\n[0191] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的\n取代基取代的環(huán)烷基：烷基，烯基，烷基-NH-烷基，烷基羰基，烷基磺?；榱蚧?，芳基，\n芳烷基，芳氧烷基，芳基羰基，芳基磺?；?，羧基烷基，羧基環(huán)烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷\n基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基磺?；?，鹵素，鹵代烷基，雜環(huán)羰基，雜環(huán)磺?；s芳基，雜芳烷\n基，雜環(huán)，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)氧烷基，-NO2,-NR8-[C(R9R10)]p-C(O)-R11,-[C(R12R13)]q-CR12(OH)-R14,-[C(R12R13)]q-C(O)-R14,-CR12=R13-C(O)-R14,-[C(R12R13)]q-S(O)2-R14,-[C(R12R13)]q-S(O)-R14,-[C(R12R13)]q-S-R14,-O-[C(R12R13)]q-C(O)-R14,-OR15,-N(R16R17), NR8C(O)N(R19R2\n0),-CO2R18,-C(O)-N(R19R20),-[C(R12R13)]p-C(O)-N(R19R20),-C(NH)NH2,-C(R21R22)-OR23, 和-C(R24R25)-N(R26R27),-C(=NOH)-N(H)2,-C(R28R29)-C(O)N(R30R31),-S(O)2-N(R32R33),-S(O)2-[C(R9R10)]p-C(O)N(R32R33)和-C(R28R29)-S(O)2-N(R32R33)；其中p、q、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33如術(shù)語的定義中的“環(huán)烷基”的定義所述。\n[0192] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取\n代基取代：烷基磺?；杌?，鹵素，-C(R12R13)-C(O)-R14,-OR15,-CO2R18,-C(O)-N(R19R20)和-S(O)2-N(R32R33)。\n[0193] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1被0、1或2個(gè)選自下列的取代基取代：\n氟，甲基磺?；?，氰基，-OH,-OCH3,-OCF3,-OCHF2, -CO2H,-CH2-CO2H,-CH(CH3)-CO2H,-C(CH3)2-CO2H,-CHF2,-CH(CH3)(OH),-C(CH3)2(OH),-CH2OH,-C(O)-NH2和-S(O)2-NH2。\n[0194] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1被至少一個(gè)選自下列的取代基取\n代：氟，甲基磺酰基，氰基，-OH,-CO2H,-CH2-CO2H,-CH(CH3)-CO2H,-C(CH3)2-CO2H,-CH(CH3)\n(OH),-C(O)-NH2和-S(O)2-NH2。\n[0195] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基\n15 18 19 20 32 33\n取代：烷基磺酰基，氰基，-OR ,-CO2R ,-C(O)-N(R R )和-S(O)2-N(R R )。\n[0196] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R2是氫，烷基或芳基。\n[0197] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R2是氫。\n[0198] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R2是烷基。\n[0199] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R2是芳基。\n[0200] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1和R2與它們相連接的原子一起形成雜\n環(huán)。\n[0201] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R3和R4各自是氫。\n[0202] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R3和R4各自是烷基。\n[0203] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R3是氫，R4是烷基。\n[0204] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3與它們相連接的原子一起形成雜\n環(huán)。\n[0205] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3與它們相連接的原子一起形成\n4\n5-元雜環(huán)，R是氫；并且由式(II)代表∶\n[0206] \n[0207] (II),\n[0208] 其中\(zhòng)n34 35 34 35\n[0209] R 和R 獨(dú)立地是氫或烷基；或R 和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基，和\n[0210] r是1或2。\n3 4\n[0211] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)\n烷基、雜環(huán)、雜芳基或芳基。\n3 4\n[0212] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)\n烷基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；L是鍵(即，當(dāng)L是-(CH2)n-時(shí)，n是0)。\n3 4\n[0213] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)\n烷基或雜環(huán)。\n3 4\n[0214] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R和R 與它們相連接的原子一起形成環(huán)\n烷基，其中環(huán)烷基是(C3-C6)環(huán)烷基。\n3 4\n[0215] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R和R 與它們相連接的原子一起形成雜\n芳基或芳基。\n[0216] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5與它們相連接的原子一起形成環(huán)\n烷基或雜環(huán)。\n[0217] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R3是氫，R4和R5與它們相連接的原子一\n起形成環(huán)烷基或雜環(huán)。\n[0218] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R3是氫，R4和R5與它們相連接的原子一\n起形成雜環(huán)。\n[0219] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CR38R39)m-X-(CR38R39)\n38 39 38 39 36 37 36 2\nn-或-(CR R )m-X-(CR R )n-Y-；其中m是0，X是-CR R -，R 和R 與它們相連接的原子\n一起形成雜環(huán)，并且由式(III)和(IV)代表∶\n[0220] \n[0221] 其中s獨(dú)立地是1或2。\n[0222] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(III)的化合物，其中n是0，R5是芳基或雜芳基。\n[0223] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(IV)的化合物，其中R5是芳基或雜芳基。\n[0224] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CR38R39)m-X-(CR38R39)\n38 39 38 39 36 36 2\nn-或-(CR R )m-X-(CR R )n-Y-；其中m是0，X是-NR -，R 和R 與它們相連接的原子一\n起形成雜環(huán)，并且由式(Va)和(Vb)代表∶\n[0225] \n[0226] 其中t是1或2。\n[0227] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是氨基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)。\n[0228] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基任選被1、2或\n3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，芳氧基，芳基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，鹵代硫代烷氧基，雜芳基，羥基，巰基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基和硫代芳氧基。\n[0229] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是氨基。\n[0230] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下\n列的取代基取代的芳基：烷氧基，烷基，芳氧基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，鹵代硫代烷氧基，雜芳基，羥基，巰基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基和硫代芳氧基。\n[0231] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列\(zhòng)n的取代基取代的苯基：烷基，氰基，鹵素，鹵代烷基和雜芳基。\n[0232] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪\n基的雜芳基，其中該雜芳基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，\n芳基，芳氧基，羧基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，鹵代硫代烷氧基，羥基，巰基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基和硫代芳氧基。\n[0233] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是吡啶基，其中該吡啶基任選被1、2或\n3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷基，氰基，鹵素和鹵代烷基。\n[0234] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是選自下列的雜環(huán)：氮雜雙環(huán)[3.2.0]\n庚-3-基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，硫嗎啉基，其中該雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下\n列的取代基取代：烷氧基，烷基，芳基，氰基，鹵素，鹵代烷基和雜芳基，其中該芳基和雜芳基任選被鹵素或鹵代烷基取代。\n[0235] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R5是選自哌嗪基或哌啶基的雜環(huán)，其中\(zhòng)n該雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：烷基，芳基，氰基，鹵素，鹵代烷基\n和雜芳基，其中該芳基是苯基和雜芳基是吡啶基，各自任選被鹵素或鹵代烷基取代。\n[0236] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0、1或2。\n[0237] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是0。\n[0238] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0239] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n0。\n[0240] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n1。\n[0241] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n2。\n[0242] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是1，n是\n0。\n[0243] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是1，n是\n1。\n[0244] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是1，n是\n2。\n[0245] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是2，n是\n0。\n[0246] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是2，n是\n1。\n[0247] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是2，n是\n2。\n[0248] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-O-。\n[0249] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-S-。\n[0250] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-S(O)-。\n[0251] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X\n是-S(O)2-。\n[0252] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-NR36-。\n[0253] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X\n36 37\n是-CR R -。\n[0254] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X是-NR36-；\n36\n其中R 是氫或烷基。\n[0255] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中X\n36 37 36 37\n是-CR R -；其中R 和R 獨(dú)立地是氫或烷基。\n[0256] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是鍵(即，當(dāng)L是-(CH2)n-時(shí)，n是0)，\n5 5 5\nR是氨基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R 是芳基或雜芳基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R 是雜\n環(huán)。\n[0257] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中L是-(CH2)m-X-(CH2)n-Y-，其中X\n36 37 5\n是-CR R -，Y是O或NCH3，n是1，R是芳基或雜芳基。\n[0258] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是N-CN。\n[0259] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是S。\n[0260] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是N-R6，其中R6是氫、烷基或芳基。\n[0261] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是N-R6，其中R6是氫或烷基。\n[0262] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是N-OR6，其中R6是氫、烷基或芳基。\n[0263] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是N-OR6，其中R6是氫或烷基。\n[0264] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是金剛烷基(ii)，R2是氫，R3和R4各\n5\n自是甲基，R是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的\n苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n兩個(gè)都是0，X是O。\n[0265] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是甲基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲\n氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n兩個(gè)\n都是0，X是O。\n[0266] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、鹵代烷\n6 6\n基、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-R，R是氫，L是-(CH2)m-X-(CH2)\nn-，其中m是0，n是0或1，X是O。\n[0267] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 兩個(gè)都是氫，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵素、氰\n基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0268] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲\n氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0269] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲\n6 6\n氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，R是氫，W是NR ，L是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0270] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是甲基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲\n氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自\n是0，X是O。\n[0271] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是氫，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是\n0，X是O。\n[0272] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是氫，R 是任選被鹵素取代的吡啶基，W是N-CN，L\n是-(CH2)n-，其中n是1。\n[0273] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 與它們相連接的原子結(jié)合在一起是(C3-C6)環(huán)烷基，R是任\n選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L\n是-(CH2)n-，其中n是0。\n[0274] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 與它們相連接的原子結(jié)合在一起是(C3-C6)環(huán)烷基，R是任\n選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L\n是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是0，X是O。\n[0275] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的金剛烷基(ii)，\n15 2 3 4 5\n其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被鹵素或鹵代烷基取代的雜芳基，W是\nN-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0276] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被烷基磺?；〈慕饎偼榛鵟n2 3 4 5\n(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵\n代烷基的取代基取代的苯基，W是S，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是0，X是O。\n[0277] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被烷基磺?；〈慕饎偼榛鵟n2 3 4 5\n(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵\n6 6\n代烷基的取代基取代的苯基，R是烷基，W是N-OR ，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各\n自是0，X是O。\n[0278] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被烷基磺?；〈慕饎偼榛鵟n2 3 4 5\n(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵\n代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是0，X是\nO。\n[0279] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被烷基磺?；〈慕饎偼榛鵟n2 3 4 5\n(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被鹵素或鹵代烷基取代的雜芳基，W是N-CN，L\n是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0280] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-S(O)2-N(R32R33)取代的金剛\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n各自是\n0，X是O。\n[0281] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-S(O)2-N(R32R33)取代的金剛\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、鹵代\n烷氧基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN或S，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其\n中m和n各自是0，X是O。\n[0282] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-S(O)2-N(R32R33)取代的金\n2 3 4 5\n剛烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲\n6 6\n氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-R，R是氫，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是\n0，n是0或1，X是O。\n[0283] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-S(O)2-N(R32R33)取代的金\n2 3 4 5\n剛烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被鹵素或鹵代烷基取代的雜芳基，W是\nN-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0284] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、\n氰基、鹵代烷氧基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)\nn-，其中m和n各自是0，X是O。\n[0285] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、\n氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和\nn各自是0，X是O。\n[0286] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、\n氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是\n0，n是1，X是O。\n[0287] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、\n氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是S，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是1，X是O。\n[0288] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被雜芳基(其任選被鹵代烷\n基取代)取代的雜環(huán)，W是S，L是-(CH2)n-，其中n是0。\n[0289] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是氫，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰\n基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是1，X是O。\n[0290] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的金剛烷基\n18 2 3 4 5\n(ii)，其中R 是烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是雜環(huán)，W是N-CN，L是-(CH2)n-，其\n中n是0。\n[0291] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-C(O)-N(R19R20)取代的金剛\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0\n或1，X是O。\n[0292] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-C(O)-N(R19R20)取代的金剛\n2 3 4 5\n烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n6 6\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-R，R是氫，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是0或1，X是O。\n[0293] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-C(O)-N(R19R20)取代的金\n2 3 4 5\n剛烷基(ii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被鹵素或鹵代烷基取代的雜芳基，W是\nN-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0或1，X是O。\n[0294] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被氰基取代的金剛烷基(ii)，\n2 3 4 5\nR是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷\n基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0295] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被氰基取代的金剛烷基(ii)，R2\n3 4 5\n是氫，R和R 各自是烷基，R 是任選被鹵素或鹵代烷基取代的雜芳基，W是N-CN，L是-(CH2)\nm-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0296] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是金剛烷基(i)，R2是氫，R3和R4各自\n5\n是烷基，R是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯\n基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0297] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CO2R18取代的二環(huán)[2.2.2]\n18 2 3 4 5\n辛基(vi)，其中R 是氫或烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地\n選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0298] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-C(O)-N(R19R20)取代的二環(huán)\n2 3 4 5\n[2.2.2]辛基(vi)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰\n基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，\nn是0，X是O。\n[0299] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被氰基取代的二環(huán)[2.2.2]辛\n2 3 4 5\n基(vi)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基\n或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X\n是O。\n[0300] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OR15取代的二環(huán)[2.2.2]\n15 2 3 4 5\n辛基(vi)，其中R 是氫、烷基或鹵代烷基，R 是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或\n2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)\nm-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，X是O。\n[0301] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CHF2取代的二環(huán)[2.2.2]\n2 3 4 5\n辛基(vi)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，\nX是O。\n[0302] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是環(huán)辛基(v)，R2是氫，R3和R4各自是\n5\n甲基，R是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，\nW是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n兩個(gè)都是0，X是O。\n[0303] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是外（exo）-二環(huán)[2.2.1]庚基(xvi)，\n2 3 4 5\nR是氫，R 和R 各自是甲基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷\n基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n兩個(gè)都是0，X是O。\n[0304] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是八氫-2,5-亞甲基并環(huán)戊二烯基\n2 3 4 5\n(xvii)，R是氫，R 和R 各自是甲基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或\n鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n兩個(gè)都是0，\nX是O。\n[0305] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基(xvii)，\n2 3 4 5\nR是氫，R 和R 各自是甲基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧基或鹵代烷\n基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m和n兩個(gè)都是0，X是O。\n[0306] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-C(O)-N(R19R20)取代的二環(huán)\n2 3 4 5\n[2.2.1]庚烷-(viii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、\n氰基、甲氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是\n0，n是0，X是O。\n[0307] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被氰基取代的二環(huán)[2.2.1]庚\n2 3 4 5\n烷-(viii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，\nX是O。\n[0308] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-CHF2取代的二環(huán)[2.2.1]\n2 3 4 5\n庚烷-(viii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲\n氧基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是\n0，X是O。\n[0309] 另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中R1是任選被-OH取代的二環(huán)[2.2.1]庚\n2 3 4 5\n烷-(viii)，R是氫，R 和R 各自是烷基，R 是任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲氧\n基或鹵代烷基的取代基取代的苯基，W是N-CN，L是-(CH2)m-X-(CH2)n-，其中m是0，n是0，\nX是O。\n[0310] 各個(gè)實(shí)施方案的示范性化合物包括但不局限于∶\n[0311] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基\n甲基丙脒(propanimidamide)；\n[0312] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2- 金剛烷基]-2-(2-甲 基苯基)乙 脒\(yùn)n(ethanimidamide)；\n[0313] 1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷 甲脒\(yùn)n(carboximidamide)；\n[0314] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；\n[0315] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；\n[0316] (1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；\n[0317] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒；\n[0318] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒；\n[0319] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]硫代丙酰胺；\n[0320] (1E)-N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[0321] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2 –甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1-甲酸甲酯；\n[0322] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]硫代\n丙酰胺；\n[0323] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛\n烷基]丙脒；\n[0324] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[0325] 1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒；\n[0326] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}硫代丙?；?propanothioyl))\n氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0327] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0328] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金\n剛烷基]丙脒；\n[0329] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷\n基]丙脒；\n[0330] N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n硫代丙酰胺；\n[0331] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0332] 3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒；\n[0333] (1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙\n脒；\n[0334] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酸；\n[0335] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[0336] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金剛烷-1-甲酸；\n[0337] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐\n基]氧基}丙脒；\n[0338] (E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0339] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0340] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酸；\n[0341] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[0342] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]-5-硫代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)煙腈(nicotinonitrile)；\n[0343] (2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺\n?；?-2-金剛烷基]吡咯烷-2-亞基氰胺(cyanamide)；\n[0344] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-硫代酰胺；\n[0345] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N'-氰基-N-環(huán)己基哌啶-3-甲脒；\n[0346] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酸；\n[0347] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒；\n[0348] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-六氫-2,5-甲橋（methano）并環(huán)戊二烯\n（pentalen）-3a(1H)-基-2-甲基丙脒；\n[0349] (1E)-N-[(4s)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-4-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰\n基-2-甲基丙脒；\n[0350] N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0351] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-環(huán)辛基-2-甲基丙脒；\n[0352] N-[外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0353] (1E)-N-1-金剛烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0354] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛\n烷-2-基]丙脒；\n[0355] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]硫代丙酰\n胺；\n[0356] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛\n烷-2-基]丙脒；\n[0357] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]硫代丙\n酰胺；\n[0358] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1-甲酸；\n[0359] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1-甲酰胺；\n[0360] (E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基)-3- 氮 雜 雙 環(huán) [3.2.0]\n庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0361] (E)-4-({2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 雜 雙 環(huán) [3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基硫代丙?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0362] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0363] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[0364] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙\n脒；\n[0365] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[0366] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-甲基\n丙脒；\n[0367] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎俓n烷-2-基]丙脒；\n[0368] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基\n丙脒；\n[0369] N-[(外)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[0370] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金剛\n烷-2-基]丙脒；\n[0371] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 羥 基 金 剛\n烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0372] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 氰 基 金 剛\n烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0373] (1E)-N-(金剛烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0374] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-環(huán)辛基-2-甲基丙脒；\n[0375] (1E)-N-[(E)-金剛烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[0376] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金\n剛烷-1-甲酸甲酯；\n[0377] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]-2-苯氧基丙\n脒；\n[0378] N'-氰基-N-環(huán)辛基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒；\n[0379] N-(外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙\n脒；\n[0380] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰\n基)金剛烷-2-基]丙脒；\n[0381] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；餦n剛烷-2-基]丙脒；\n[0382] N'-氰 基-2-(2,4- 二 氟 苯 氧 基 )-N-( 六 氫 -2,5-甲 橋 并 環(huán) 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒；\n[0383] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[0384] (1E)-N-[(3R,5R)-金剛烷-1-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[0385] (1E)-N-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[0386] 2-(4-氯 -2-氟 苯 氧 基)-N'- 氰 基 -N-(六 氫-2,5- 甲 橋 并 環(huán) 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒；\n[0387] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[0388] (E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[0389] (E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[0390] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]-2-(吡啶-2-基\n氧基)丙脒；\n[0391] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；\n[0392] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎偼?2-基]\n丙脒；\n[0393] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0394] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰\n胺；\n[0395] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰\n胺；\n[0396] N'-氰基-N-(4-氰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0397] N'-氰基-N-(4-氰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0398] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基\n丙脒；\n[0399] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0400] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲\n酸；\n[0401] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.1]庚\n烷-1-甲酰胺；\n[0402] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0403] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺酰基金剛烷-2-基]丙脒；\n[0404] 2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒；\n[0405] N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0406] 5-氯-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基苯甲脒；\n[0407] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒；\n[0408] N'-氰基-N-(4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒；\n[0409] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-氰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒；和\n[0410] N'-氰基-N-(4-羥基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒。\n[0411] 異構(gòu)體\n[0412] 本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體形態(tài)存在，在其中存在非對稱或手性中心。\n根據(jù)手性元素周圍的取代基的構(gòu)型，這些立體異構(gòu)體是“R”或“S”構(gòu)型。本文使用的術(shù)\n語“R”和“S”是下列中所定義的構(gòu)型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, \nFundamental Stereochemistry, Pure Appl。Chem., 1976, 45: 13-30。本發(fā)明包括各\n種立體異構(gòu)體和其混合物，并且具體地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體和非\n對映體和對映體或非對映體的混合物。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可以由商購的包\n含非對稱或手性中心的起始原料來合成制備，或通過制備外消旋混合物然后由本領(lǐng)域普通\n技術(shù)人員眾所周知的拆分的方法來制備。這些拆分方法可以通過下列來舉例說明：(1)使\n對映體的混合物與手性助劑連接，利用重結(jié)晶或色譜來分離所得到的非對映體的混合物，\n并且任選從助劑中釋放出光學(xué)純的產(chǎn)物，如下列所述：Furniss, Hannaford, Smith, and \nTatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), \nLongman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, 或(2)在手性色譜柱上\n直接分離旋光對映體的混合物，或(3)分級重結(jié)晶方法。\n[0413] 然而，有時(shí)對映體對的相對立體化學(xué)是已知的，絕對構(gòu)型不是已知的。在這種情況\n下，使用相對立體化學(xué)描述術(shù)語“R*”和“S*”。下列中定義了本文使用的術(shù)語“R*”和“S*”：\nEliel, E. L.; Wilen, S. H.Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & \nSons, Inc.: New York, 1994; pp 119-120和1206。\n[0414] 包括碳-碳雙鍵和碳-氮雙鍵的幾何異構(gòu)體的化合物包括在本發(fā)明中。碳-碳或\n碳-氮雙鍵周圍的取代基稱為Z或E構(gòu)型，環(huán)烷基或雜環(huán)周圍的取代基稱為順式或反式構(gòu)\n型。本文所描述化合物的所有幾何異構(gòu)形式和其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。\n[0415] 實(shí)施例39的氮雜-金剛烷部分不是手性的，然而認(rèn)為連接氧的C-4碳是假不對稱\n的。按照下列中所描述的內(nèi)容，將實(shí)施例39的氨基氮雜-金剛烷部分的結(jié)構(gòu)的構(gòu)型歸屬指\n定為4s：Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn, D.L.和Stereochemistry of \nOrganic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994。\n[0416] 同位素富集或示蹤的化合物\n[0417] 本發(fā)明的化合物可以存在同位素示蹤或富集形式，其包含一個(gè)或多個(gè)原子，該原\n子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中最大量發(fā)現(xiàn)的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)。同位素可以是\n放射性或非放射性的同位素。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：\n2 3 13 14 15 18 32 35 18 36 125\nH，H，C，C，N，O，P，S，F(xiàn)，Cl和 I。包含這些和/或其它原子的其它同位素的化合\n物在本發(fā)明范圍之內(nèi)。\n[0418] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，同位素示蹤的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同\n位素示蹤的本發(fā)明化合物可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的一般方法來制備。這種同\n位素示蹤的化合物可以方便地如下制備：進(jìn)行本文所公開實(shí)施例和反應(yīng)路線中所公開的方\n法，用容易獲得的同位素示蹤試劑替代非示蹤試劑。在有些情況下，可以用同位素示蹤試\n劑處理化合物，以便用其同位素替換正常原子，例如，在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下，\n可以用氘替換氫。除了上述之外，例如，在下列中也公開了相關(guān)的方法和中間體：Lizondo, \nJ等人，Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), \n673(1996); Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公開WO1997010223, \nWO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 美 國 專 利 US7538189; 7534814; \n7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和美國專利申請公開20090137457; \n20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; \n20090105147; 20090093422; 20090088416; 和20090082471，本文以引證的方式結(jié)合該方\n法。\n[0419] 同位素示蹤的本發(fā)明化合物可以在結(jié)合試驗(yàn)中用作測定11-β-HSD1抑制劑的\n效果的標(biāo)準(zhǔn)。在藥物研究中，已經(jīng)使用包含同位素的化合物，通過評價(jià)非同位素示蹤的\n母體化合物的作用機(jī)理和代謝途徑，研究化合物的體內(nèi)代謝歸宿(Blake等人J. Pharm. \nSci. 64, 3, 367-391(1975))。在安全有效的治療藥物的設(shè)計(jì)中，這種代謝研究是很\n重要的，這是為了證明給予患者的體內(nèi)活性化合物或由母體化合物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物是否\n是毒性的或致癌物(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, \nAcademic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., \n36(10):927-932(1995); Kushner 等 人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, \n79-88(1999)。\n[0420] 另外，包含非放射性同位素的藥物，例如稱為“重藥物”的氘化藥物，可以用于治\n療與11-β-HSD1活性相關(guān)的疾病和病癥。存在于化合物之中的同位素的量高于其天然豐\n度被稱作富集。富集的量的例子包括大約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、\n33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大約100 mol%。已經(jīng)用重同位素替代至多大約15%的正常原子，并且在哺乳動(dòng)物(包括嚙齒類和狗)中保持幾天至幾周的\n時(shí)間，觀察到最小的副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 \n84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人，\nAm. J. Physiol. 1961 201: 357)。在人體液中，用氘急性替代高達(dá)15%-23%，發(fā)現(xiàn)不會(huì)導(dǎo)\n致毒性(Blagojevic N等人in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture \nTherapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical \nPublishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。\n[0421] 穩(wěn)定同位素示蹤的藥物可以改變其理化性質(zhì)，例如pKa和脂質(zhì)溶解度。如果同位\n素取代影響配體-受體相互作用所涉及的區(qū)域，那么這些效果和變化可以影響藥物分子的\n藥效響應(yīng)。盡管穩(wěn)定同位素示蹤分子的一些物理性能與未示蹤分子的物理性能不同，但化\n學(xué)和生物學(xué)特性是相同的，一個(gè)重要的不同是∶因?yàn)橹赝凰氐馁|(zhì)量增加，涉及重同位素\n和另一個(gè)原子的任何鍵比輕同位素和該原子之間的相同的鍵更強(qiáng)。相應(yīng)地，相對于非同位\n素化合物，在代謝或酶轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)引入同位素將會(huì)減緩所述反應(yīng)，可能改變藥動(dòng)學(xué)特性或\n效果。\n[0422] 酰胺、酯和前體藥物\n[0423] 前體藥物是活性藥物的衍生物，用來改善一些確定的、不合需要的物理或生物學(xué)\n性質(zhì)。物理性能通常是溶解度(過高不足的脂質(zhì)或水溶性)或相關(guān)的穩(wěn)定性，而有問題的\n生物學(xué)特性包括過于快速的代謝或差的生物利用率，其本身可能與物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)。\n[0424] 前體藥物通常如下制備∶a)形成活性藥物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、異\n羥肟酸、氨基甲酸酯、亞胺、曼尼希堿和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能團(tuán)將藥物功能化，c)使用藥物的聚合物、鹽、復(fù)合物、磷酰胺、縮醛、半縮醛和縮酮形式。例如，參見Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience \nPublications, John Wiley and Sons, New York(1988), pp. 97-118，本文以引證的方式\n結(jié)合其全部內(nèi)容。\n[0425] 酯可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般方法、由包含羥基或羧基的式(I)的底物\n來制備。這些化合物的典型反應(yīng)是用另一個(gè)原子來替代一個(gè)雜原子的取代，例如∶\n[0426] 反應(yīng)路線1\n[0427] \n[0428] 酰胺可以用類似的形式、由包含氨基或羧基的式(I)的底物來制備。酯還可以與\n胺或氨反應(yīng)，形成酰胺。\n[0429] 反應(yīng)路線2\n[0430] \n[0431] 由式(I)的化合物制備酰胺的另一個(gè)方法是將羧酸和胺一起加熱。\n[0432] 反應(yīng)路線3\n[0433] \n[0434] 在反應(yīng)路線2和3中，R和R'獨(dú)立地是式(I)的底物、烷基或氫。用于前體藥物\n和酯的底物的式(I)的各種實(shí)施方案包括但不限于：實(shí)施例1，2，3，4，5，6，7，8，15，22，23，\n24，26，30，46，49，51，55，58，80，87和91。實(shí)施例11、16、17、21、28、29、48和63代表性的本發(fā)明的酯。實(shí)施例14、25、31、47、50、70、74、75、76、81、82和88代表性的本發(fā)明的酰胺。\n[0435] 本發(fā)明的組合物\n[0436] 本發(fā)明還提供了藥物組合物，在組合物中包含治療有效量的式(I)的化合物與可\n藥用載體結(jié)合。\n[0437] 本發(fā)明的藥物組合物可以以下列方式給予人及其它哺乳動(dòng)物：口服，直腸，胃腸\n外，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部(例如，粉劑、軟膏劑或滴劑)，經(jīng)頰或口腔或鼻噴入法。\n[0438] 用于腸胃外注射的藥物組合物包含可藥用無菌水或非水溶液、分散體、懸浮液或\n乳液和用于重組為無菌注射溶液或分散體的無菌粉劑。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑\n或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇，聚乙二醇，丙三醇，等等，和其合適的混合\n物)、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)或其合適的混合物。通過利\n用包衣(例如卵磷脂)，通過保持所要求的分散體的粒徑，通過利用表面活性劑，可以保持\n組合物的合適流動(dòng)性。\n[0439] 這些組合物還可以包含佐劑，例如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑。利用各種抗\n菌和抗真菌劑，例如，對羥苯甲酸，氯丁醇，苯酚，山梨酸，等等，可以保證防止微生物的作\n用。包含等滲試劑(例如，糖，氯化鈉等等)也可以是合乎需要的。通過利用延緩吸收的試\n劑，例如，單硬脂酸鋁和明膠，可以導(dǎo)致注射藥物形式的延長吸收。\n[0440] 在某些情況下，為了延長藥物的效果，減緩皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收常常是合\n乎需要的。這可以通過使用水溶解性差的晶體或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的\n吸收速率可以取決于其溶解速度，因而其可以取決于晶體大小和結(jié)晶形式?；蛘?，胃腸外給\n予的藥物形式可以通過將藥物溶解或懸浮在油賦形劑中來給予。\n[0441] 除了活性化合物之外，混懸劑還可以包含懸浮劑，例如，乙氧基化的異十八烷醇，\n聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂，黃芪膠和其\n混合物。\n[0442] 如果需要的話，為了更有效的分布，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合進(jìn)緩釋或靶向遞送\n系統(tǒng)，例如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體。\n[0443] 在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中，通過形成藥物的微囊密封\n的基質(zhì)來制備注射儲(chǔ)庫制劑（depot）形式。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所使用具體聚合物\n的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚\n(酸酐)。長效注射制劑也可以通過將藥物收集在脂質(zhì)體或微乳劑(其與身體組織相容)\n中來制備。\n[0444] 可以將注射制劑消毒，例如，通過容納細(xì)菌的過濾器過濾，或加入無菌固體組合物\n形式的殺菌劑，可以剛好在使用之前將其溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。\n[0445] 注射制劑(例如，無菌的注射水或油懸浮液)可以按照已知技術(shù)、使用合適的分散\n劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑也可以是無菌注射溶液、懸浮液或乳液(在無\n毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中的溶液)。在可以使用的可接\n受的賦形劑和溶劑之中，可以使用水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的\n不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可以使用任何柔和的不揮發(fā)油，包括合成\n的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制劑中使用脂肪酸，例如油酸。\n[0446] 口服固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，將一或\n多種本發(fā)明的化合物與至少一種惰性可藥用載體(例如枸櫞酸鈉或磷酸氫鈣)和/或下列\(zhòng)n混合：a)填料或膨脹劑，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧甲纖維素，海藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如丙三醇；\nd)崩解劑，例如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶解阻\n滯劑，例如石蠟烴；f)吸收促進(jìn)劑，例如季胺化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘\n油酯；h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，例如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固\n體聚乙二醇，月桂基磺酸鈉和其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含\n緩沖劑。\n[0447] 類似類型的固體組合物也可以在軟和硬填充的明膠膠囊(使用乳糖或奶糖以及\n高分子量聚乙二醇)中用作填料。\n[0448] 片劑、糖錠、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣和殼制備，例如腸溶衣\n及藥物配制領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣。它們可以任選包含遮光劑，并且還可以是僅僅、或\n在腸道的某一部分中以延緩方式釋放活性組分的組合物。可用于延緩釋放活性劑的材料的\n例子可以包括聚合物和石蠟。\n[0449] 口服液體劑型包括可藥用乳劑，微乳劑，溶液劑，混懸劑，糖漿劑和酏劑。除了活\n性化合物之外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，\n增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，\n1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。\n[0450] 除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包含佐劑，例如潤濕劑、乳化和懸浮劑、\n甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。\n[0451] 本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑，糊劑，乳膏劑，洗劑，凝膠劑，粉\n劑，溶液劑，噴霧劑，吸入劑或貼片。在無菌條件下，將所需要的本發(fā)明化合物與可藥用載體\n和任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。眼睛制劑、耳滴液、眼膏、粉劑和溶液劑也包括在本發(fā)\n明范圍之內(nèi)。\n[0452] 除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可以包含動(dòng)物和\n蔬菜脂肪，油，石蠟，石蠟烴，淀粉，黃芪膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨潤土，硅酸，滑石粉和氧化鋅或其混合物。\n[0453] 除了本發(fā)明的化合物之外，粉劑和噴霧劑還可以包含乳糖，滑石粉，硅酸，氫氧化\n鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可以包含通常的發(fā)射劑，例如氯氟\n烴。\n[0454] 也可以以脂質(zhì)體形式給予本發(fā)明的化合物和組合物。如同本領(lǐng)域已知的那樣，脂\n質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水介質(zhì)中的單或多層水合液晶形\n成?？梢允褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無毒的、生理學(xué)可接受的和可代謝的脂質(zhì)。除了本發(fā)明\n的化合物之外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物還可以包含穩(wěn)定劑、防腐劑等等。在本發(fā)明的一\n個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)是分開或一起使用的天然和合成的磷脂和膽堿磷脂(卵磷脂)。在本領(lǐng)\n域，形成脂質(zhì)體的方法是已知的。參見，例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, \nVolume XIV, Academic Press, New York, N. Y.,(1976), p 33 et seq.，本文以引證的\n方式結(jié)合其內(nèi)容。\n[0455] 本發(fā)明化合物的局部給藥劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件\n下，將活性化合物與可藥用載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑或發(fā)射劑混合。眼睛制劑、眼\n膏、粉劑和溶液劑也設(shè)計(jì)包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的含水液體組合物尤其是有效的。\n[0456] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，直腸或陰道給藥組合物是栓劑，其可以如下制備：\n將本發(fā)明的化合物與合適的無刺激性的載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑石蠟，其在\n環(huán)境溫度下是固體，但在體溫下是液體，因此可以在直腸或陰道腔中融化，并且釋放活性化\n合物。\n[0457] 組合物包含有效量的、與一或多種治療合適的賦形劑配制的本發(fā)明化合物。治療\n合適的賦形劑的例子包括但不局限于：糖，纖維素和它們的衍生物，油，二醇，溶液，緩沖劑，著色劑，防粘劑，涂布劑，甜味劑，調(diào)味劑，芳香劑，等等。\n[0458] 所使用的活性組分的有效劑量可以根據(jù)所使用的具體化合物、給藥模式、所治療\n的病癥和所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定這種劑量。\n[0459] 當(dāng)治療或預(yù)防式(I)化合物所針對的疾病時(shí)，通常以每千克動(dòng)物體重大約0.1毫\n克至大約100毫克的日劑量給予本發(fā)明化合物的時(shí)候，通?？梢垣@得令人滿意的效果，優(yōu)\n選，以單一日劑量或每天兩至六次的分開劑量形式給藥，或以持續(xù)釋放形式給藥。對于大多\n數(shù)哺乳動(dòng)物，總的日劑量是大約1.0毫克至大約1000毫克，優(yōu)選，大約1毫克至大約50毫\n克。在70 kg成年人的情況下，總的日劑量通常是大約7毫克至大約350毫克。可以調(diào)節(jié)\n這種給藥方案，以便提供最佳治療響應(yīng)。\n[0460] 本發(fā)明的方法\n[0461] 糖皮質(zhì)激素是在很寬的組織和器官范圍內(nèi)調(diào)節(jié)多種生理學(xué)過程中起重要作用的\n甾體激素。例如，糖皮質(zhì)激素是葡萄糖和脂類代謝的有效調(diào)節(jié)劑。過量的糖皮質(zhì)激素作用\n可以導(dǎo)致胰島素抵抗，II型糖尿病，血脂異常，內(nèi)臟肥胖和高血壓癥。在人中，皮質(zhì)醇和皮\n質(zhì)酮分別是糖皮質(zhì)激素的主要活性和非活性形式，而皮質(zhì)酮和脫氫皮質(zhì)酮是在嚙齒類中的\n主要活性和非活性形式。\n[0462] 通過糖皮質(zhì)激素與受體(例如糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體)的結(jié)合，引發(fā)\n糖皮質(zhì)激素作用。通過與其受體結(jié)合，主要鹽皮質(zhì)激素醛甾酮控制在身體內(nèi)的水和電解質(zhì)\n平衡。然而，鹽皮質(zhì)激素受體對于皮質(zhì)醇和醛甾酮都具有高親合性。\n[0463] 雖然皮質(zhì)醇是重要的和公認(rèn)的消炎劑(J. Baxer，Pharmac. Ther., \n2,605-659(1976))，但如果存在大量數(shù)量，也具有不利影響。例如，皮質(zhì)醇在肝中具有抗胰\n島素的效果，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，并且增加糖原異生。因此，在異常高水平的皮質(zhì)醇的\n存在下，已經(jīng)患有葡糖耐量削弱的患者具有形成II型糖尿病的更大概率。\n[0464] 由于糖皮質(zhì)激素是葡萄糖和脂類代謝的有效的調(diào)節(jié)劑，過度的糖皮質(zhì)激素作用可\n以導(dǎo)致胰島素抵抗、II型糖尿病、血脂異常、內(nèi)臟肥胖和高血壓癥。本發(fā)明涉及給予治療有\(zhòng)n效劑量的11β-HSD1抑制劑，用于治療、控制、改善由皮質(zhì)醇和/或其它皮質(zhì)類甾醇的過量\n或無控?cái)?shù)量或活性所介導(dǎo)的疾病和病癥和/或延緩它們的發(fā)作。抑制11β-HSD1酶可以限\n制非活性皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為活性皮質(zhì)醇。如果存在過量數(shù)量，皮質(zhì)醇可以導(dǎo)致或促成這些疾病\n和病癥的癥狀。\n[0465] 糖皮質(zhì)激素活性的調(diào)節(jié)異常與代謝失調(diào)有關(guān)系，包括II型糖尿病，代謝綜合癥，\nCushing's綜合癥，艾迪生病及其它疾病。糖皮質(zhì)激素上調(diào)肝中的關(guān)鍵葡萄糖異生作用的\n酶，例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)，因此，預(yù)期在該\n組織中降低局部糖皮質(zhì)激素水平，可以改善II型糖尿病的葡萄糖代謝。11β-HSD1受體\n全身剔除小鼠和在油脂中過表達(dá)11β-HSD2(導(dǎo)致油脂中的活性糖皮質(zhì)激素的水平降低)\n的小鼠比它們的野生型對應(yīng)部分具有更好的葡萄糖控制能力(Masuzaki等人，Science, \n294,2166-2170(2001); Harris等人，Endocrinology, 142, 114-120(2001); Kershaw等\n人，Diabetes, 54, 1023-1031(2005))。因此，特異性11β-HSD1抑制劑可以用于治療或預(yù)\n防II型糖尿病和/或胰島素抵抗。\n[0466] 通過降低胰島素抵抗和保持血清葡萄糖在正常濃度，本發(fā)明的化合物在治療和預(yù)\n防常常伴有II型糖尿病和胰島素抵抗的許多病癥中也可以具有應(yīng)用性，包括代謝綜合癥，\n肥胖，反應(yīng)性低血糖和糖尿病性血脂異常。下列疾病、障礙和病癥涉及II型糖尿病，并且可\n以通過用本發(fā)明化合物治療可以對它們進(jìn)行治療、控制、預(yù)防和/或延緩它們的發(fā)作∶高\(yùn)n血糖癥，低葡糖耐量，胰島素抵抗，肥胖，脂質(zhì)代謝紊亂，血脂異常，高脂質(zhì)血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，低HDL水平，高LDL水平，動(dòng)脈粥樣硬化和其后遺癥，血管再狹窄，胰腺\n炎，腹位肥胖，神經(jīng)變性疾病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，代謝綜合癥及胰島素抵抗是組成部\n分的其它病癥。\n[0467] 腹位肥胖與葡萄糖耐受不良(Montaque等人，Diabetes，49，883-888(2000))、高\(yùn)n胰島素血癥、高甘油三酯血癥及代謝綜合癥(亦稱綜合癥X)(例如，高血壓，LDL升高和HDL\n降低)的其它因素密切相關(guān)。大量的動(dòng)物數(shù)據(jù)支持HSD1在代謝綜合癥的發(fā)病原理中的作\n用。(Masuzaki等人，Science,294,2166-2170(2001); Paterson等人，Proc Natl. Acad. \nSci. USA, 101, 7088-93,(2004); Montague等人，Diabetes,49, 883-888(2000))。由此，\n給予有效量的11β-HSD1抑制劑可以用于治療或控制代謝綜合癥。此外，獨(dú)立于11β-HSD1\n抑制劑的治療或預(yù)防性治療NIDDM（非胰島素依賴性糖尿?。┑男Ч?，通過控制過量的皮質(zhì)\n醇，給予11β-HSD1抑制劑可以用于治療或控制肥胖癥。如果患者使用11β-HSD1抑制劑與\n控制飲食和鍛煉的組合，用11β-HSD1抑制劑長期治療也可有效用于延緩肥胖癥的發(fā)作，\n或可以完全地預(yù)防它。有效的選擇性11β-HSD1抑制劑在以代謝綜合癥為特征的糖皮質(zhì)激\n素相關(guān)影響或任何下列相關(guān)病癥的治療中也應(yīng)該具有治療價(jià)值：高血糖癥，低葡糖耐量，胰\n島素抵抗，肥胖癥，脂質(zhì)障礙，血脂異常，高脂質(zhì)血癥，高甘油三酸酯血癥，高膽固醇血癥，低HDL水平，高LDL水平，動(dòng)脈粥樣硬化，血管再狹窄，胰腺炎，肥胖癥，神經(jīng)變性疾病，視網(wǎng)膜\n病，腎病，肝脂質(zhì)沉著癥或相關(guān)肝臟疾病和綜合癥X，及胰島素抵抗是組成部分的其它障礙。\n[0468] 11β-HSD1在胰島細(xì)胞（pancreatic islet cells）中表達(dá)，其中活性糖\n皮質(zhì)激素對葡萄糖刺激的胰島素分泌具有消極效果(Davani等人，Biol. Chem., \n10, 34841-34844(2000); Tadayyon 等 人，Expert Opin. Investig. Drugs, 12, \n307-324(2003); Billaudel等人，J. Endocrinol., 95, 315-20(1982))。據(jù)報(bào)道，脫氫\n皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮(通過11β-HSD1)可以抑制胰島素從分離的鼠胰腺β-細(xì)胞中分\n泌。用11β-HSD1抑制劑培養(yǎng)分離的胰島可以增加葡萄糖刺激的胰島素分泌。先前研究\n說明糖皮質(zhì)激素可以降低體內(nèi)胰島素分泌(B. Billaudel等人，Horm. Metab. Res., 11, \n555-560(1979))，因此，在胰腺中抑制11β-HSD1酶可以增加葡萄糖刺激的胰島素釋放。\n[0469] 糖皮質(zhì)激素可以與糖皮質(zhì)激素受體(和可能的鹽皮質(zhì)激素受體)結(jié)合并將\n其活化，從而增強(qiáng)兒茶酚胺和血管緊張素II二者的血管收縮效果(Pirpiris等人，\nHypertension, 19, 567-574(1992); Kornel 等 人，Steroids, 58, 580-587(1993): \nWalker等人，Clin. Sci., 82, 597-605(1992))。11β-HSD1酶存在于血管平滑肌中，認(rèn)為\n其可以與11β-HSD2一起控制收縮響應(yīng)。在存在鹽皮質(zhì)激素受體的組織中存在高水平的皮\n質(zhì)醇，可以導(dǎo)致高血壓癥。因此，給予治療劑量的11β-HSD1抑制劑應(yīng)該有效治療或預(yù)防性\n治療、控制和改善高血壓癥的癥狀。\n[0470] Cushing's綜合癥是危急生命的代謝病，其以糖皮質(zhì)激素水平長期升高為特征，這\n種糖皮質(zhì)激素水平升高起因于從腎上腺中內(nèi)源性產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇所引起，或起因于給予\n高劑量的外源性糖皮質(zhì)激素(例如脫氫可的松或地塞米松)(作為抗炎癥治療方案的一部\n分)。典型的Cushingoid特征包括中心性肥胖癥，糖尿病和/或胰島素抵抗，血脂異常，高\(yùn)n血壓癥，認(rèn)知能力降低，癡呆，骨質(zhì)疏松癥，動(dòng)脈粥樣硬化，月樣圓面容，水牛肩，皮膚變薄和失眠，還有其它的特征(Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. \nEdited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Publishers, \nPhiladelphia, 723-8(2001))。因此，期望有效的選擇性11β-HSD1抑制劑可有效用于治\n療Cushing's疾病。\n[0471] 在患有Cushing's綜合癥的患者中也觀察到皮質(zhì)醇水平升高的效果(Orth等人，\nJ. Med., 332, 791-803(1995); Boscaro等人，Lancet, 357, 783-791(2001); Bertagna\nnd\n等人，Cushing’s Disease, In: Melmed, Ed., The Pituitary, 2 ed. Blackwell, \n592-612(2002)，其是以血液中高水平的皮質(zhì)醇為特征?；加蠧ushing's綜合癥的患者常常\n形成許多II型糖尿病、肥胖癥、代謝性綜合癥和血脂異常的癥狀，包括胰島素抵抗，中心性\n肥胖癥，高血壓癥，葡萄糖耐受不良，等等。\n[0472] 如上所述，11β-HSD1抑制劑可以有效治療代謝性綜合癥的許多特征，包括高血壓\n癥和血脂異常。高血壓癥和血脂異常的組合有助于形成動(dòng)脈粥樣硬化，因此人們期望，給予\n治療有效量的11β-HSD1抑制劑可以治療、控制源于心血管疾病的動(dòng)脈粥樣硬化及其它代\n謝性綜合癥、延緩它們的發(fā)作和/或?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防。\n[0473] 與局部和系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的一個(gè)顯著的副作用是皮質(zhì)類甾醇引起的青\n光眼。這種病癥導(dǎo)致眼內(nèi)壓嚴(yán)重提高，會(huì)潛在導(dǎo)致失明(Armaly等人，Arch Ophthalmol, \n78, 193-7(1967); Stokes等人，Invest Ophthalmol Vis Sci., 44, 5163-7(2003))。在\n眼睛中產(chǎn)生大部分水狀體的細(xì)胞是無色素的上皮細(xì)胞(NPE)。已經(jīng)證明這些細(xì)胞可以表\n達(dá)11β-HSD1，與11β-HSD1的表達(dá)一致，并且發(fā)現(xiàn)水狀體中的皮質(zhì)醇∶皮質(zhì)酮的比例升高\(yùn)n(Rauz等人，Invest Ophthalmol Vis Sci., 42, 2037-2042(2001))。此外，已經(jīng)表明，相\n對于患有青光眼但沒有攝取外源性甾體的患者水狀體中的皮質(zhì)酮，具有升高的皮質(zhì)醇水平\n(Rauz等人，QJM, 96, 481-490(2003))。用非選擇性11β-HSD1和11β-HSD2抑制劑甘珀\n酸治療患者4和7天，可以分別使眼內(nèi)壓顯著地降低10%和17%，并且在眼睛內(nèi)降低局部皮\n質(zhì)醇產(chǎn)生(Rauz等人，QJM, 96, 481-490(2003))。因此，給予11β-HSD1特定抑制劑可以\n用于治療青光眼。\n[0474] 在某些疾病狀態(tài)中，例如肺結(jié)核、牛皮癬和應(yīng)激反應(yīng)，通常當(dāng)事實(shí)上基于細(xì)胞\n的響應(yīng)可以更有益于患者時(shí)，高糖皮質(zhì)激素活性改變對體液響應(yīng)的免疫應(yīng)答。抑制\n11β-HSD1活性可以降低糖皮質(zhì)激素水平，由此改變對基于細(xì)胞的響應(yīng)的免疫應(yīng)答(Mason, \nImmunology Today, 12, 57-60(1991); Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab., \n13, 576-581(1999))。因此，給予11β-HSD1特異性抑制劑通常可以用于治療肺結(jié)核、牛皮\n癬、應(yīng)激反應(yīng)，和高糖皮質(zhì)激素活性改變對體液響應(yīng)的免疫應(yīng)答的疾病或病癥。\n[0475] 已知糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致各種皮膚相關(guān)的副作用，包括皮膚變薄和創(chuàng)傷愈合的\n缺陷(Anstead, Adv Wound Care, 11, 277-85(1998); Beer等人，Vitam Horm., 59, \n217-39(2000))。11β-HSD1在人皮膚纖維母細(xì)胞中表達(dá)，并且在皮膚血管收縮劑試驗(yàn)\n中已經(jīng)表明，用非選擇性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制劑甘草酸進(jìn)行局部治療可以提\n高局部使用的氫化可的松的效能(Hammami等人，J. Clin. Endocrinol. Metab., 73, \n326-34(1991))。也已經(jīng)公開了選擇性11β-HSD1抑制劑對創(chuàng)傷愈合的有利效果(國際公\n開WO 2004/11310)。因此，期望有效的選擇性11β-HSD1抑制劑可治療由于過量的糖皮質(zhì)\n激素活性所造成的創(chuàng)傷愈合或皮膚變薄。\n[0476] 過量的糖皮質(zhì)激素可以降低骨骼礦物密度，并且增加骨折危險(xiǎn)。這種效果主要\n通過抑制成骨細(xì)胞骨形成來介導(dǎo)，導(dǎo)致凈骨質(zhì)喪失(Kim等人，J. Endocrinol., 162, \n371-379(1999); Bellows等人，Bone, 23, 119-125(1998); Cooper等 人，Bone, 27, \n375-381(2000))。還已知糖皮質(zhì)激素可以在哺乳動(dòng)物中增加骨吸收和降低骨形成(Turner\n等人，Calcif. Tissue Int., 54, 311-5(1995); Lane等人，Med. Pediatr. Oncol., 41, \n212-6(2003))。在人骨均漿中的人成骨細(xì)胞的原始培養(yǎng)物中已經(jīng)表明了11β-HSD1 mRNA\n表達(dá)和還原酶活性(Bland等人，J. Endocrinol., 161, 455-464(1999); Cooper等人，\nBone, 23, 119-125(2000); Cooper等人，J. Bone Miner. Res., 17, 979-986(2002))。\n在從整形手術(shù)中獲得的手術(shù)的外植體中，在青年和老年供體之間，發(fā)現(xiàn)11β-HSD1在成\n骨細(xì)胞的原始培養(yǎng)物中的表達(dá)提高了大約3倍(Cooper等人，J. Bone Miner. Res., \n17, 979-986(2002))。糖皮質(zhì)激素(例如脫氫可的松和地塞米松)通常還用于治療各\n種炎癥性病癥，包括關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和哮喘。這些甾體藥劑已經(jīng)表明在人成骨細(xì)\n胞中提高11β-HSD1 mRNA的表達(dá)和活性(Cooper等人，J. Bone Miner. Res., 17, \n979-986(2002))。在原始成骨細(xì)胞和MG-63骨肉瘤細(xì)胞中已經(jīng)顯示了類似的結(jié)果，其中\(zhòng)n炎癥性細(xì)胞素TNFα和IL-1β提高11β-HSD1 mRNA表達(dá)和活性(Cooper等人，J. Bone \nMiner. Res., 16, 1037-1044(2001))。這些研究說明，由于過量的糖皮質(zhì)激素水平或活性\n的結(jié)果，在骨相關(guān)的不利狀況形成的過程中，11β-HSD1起到潛在的重要作用。取自健康人\n志愿者(口服非選擇性11β-HSD1和11β-HSD2抑制劑甘珀酸)的骨樣品顯示了骨吸收標(biāo)\n記物的顯著降低(Cooper等人，Bone, 27, 375-81(2000))。因此，給予11β-HSD1特異性\n抑制劑可用于防止由于糖皮質(zhì)激素引起的或年齡依賴性的骨質(zhì)疏松所造成的骨喪失。\n[0477] 研究已經(jīng)表明，在海馬的均漿中，出現(xiàn)脫氫和還原(Lakshmi等人，Endocrinol，\n128，1741-1748(1991))，并且在哺乳動(dòng)物腦中表達(dá)11β-HSD1，公開的數(shù)據(jù)表明，糖皮\n質(zhì)激素可以導(dǎo)致神經(jīng)元變性和功能障礙(de Quervain等人，Hum Mol Genet., 13，\n47-52(2004)；Belanoff等人，J. Psychiatr. Res., 35，127-35(2001))。一些研究已經(jīng)表\n明了海馬神經(jīng)元中的11β-HSD活性、免疫反應(yīng)性和mRNA表達(dá)(Moisan等人，Endocrinol, \n127, 1450-1455(1990); Lakshmi等人，Endocrinol, 128, 1741-1748(1991); Sakai等\n人，J. Neuroendocrinol., 4, 101-106(1992))。給予11β-HSD抑制劑可以在海馬中體內(nèi)\n改變功能活性(Seckl等人，J. Endocrinol., 136, 471-477(1993))。在嚙齒類和人中的\n證據(jù)說明，血漿糖皮質(zhì)激素水平長期升高可以使認(rèn)知功能削弱，這種削弱隨著衰老而變得\n更嚴(yán)重(Issa等人，J. Neurosci., 10, 3247-3254(1990); Lupien等人，Nat. Neurosci., \n1, 69-73(1998): Yau等人，Neuroscience, 66, 571-581(1995))。腦中的長期過量\n皮質(zhì)醇水平可以導(dǎo)致神經(jīng)元喪失和神經(jīng)元功能障礙(Kerr等人，Psychobiology, 22, \n123-133(1994); Woolley, Brain Res., 531, 225-231(1990); Landfield, Science, \n272, 1249-1251(1996))。此外，糖皮質(zhì)激素引起的急性精神病說明了這種響應(yīng)的更多的藥\n理學(xué)誘導(dǎo)作用，并且當(dāng)用這些甾體藥劑治療患者時(shí)，其是醫(yī)生主要考慮的問題(Wolkowitz\n等人，Ann NY Acad Sci., 1032, 191-4(2004))。Thekkapat等人已經(jīng)證明，11β-HSD1 mRNA\n在人海馬、額側(cè)皮層和小腦中表達(dá)，并且用非選擇性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制劑甘\n珀酸治療老年糖尿病人，可以提高言語的流暢性和記憶(Thekkapat等人，Proc Natl Acad \nSci USA. 101, 6743-9(2004))。另外，Walker等人已經(jīng)在胎兒海馬細(xì)胞的原始培養(yǎng)物中\(zhòng)n檢驗(yàn)了11β-HSD活性和其功能(美國專利US7,122,531; 美國專利US7,087,400; Rajan\n等人，J. Neurosci.,16, 65-70(1996))。\n[0478] 因此，可以通過用本發(fā)明化合物治療來治療、控制、預(yù)防或延緩CNS疾病、障礙和\n病癥。給予治療劑量的11β-HSD1抑制劑可以降低、改善、控制和/或預(yù)防病癥，例如一\n般應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)變性，與衰老有關(guān)的認(rèn)知缺陷，神經(jīng)元功能障礙，癡呆，甾體引起的急性\n精神病，阿爾茨海默氏病癥中的認(rèn)知功能衰退和相關(guān)的癡呆，與衰老和神經(jīng)變性相關(guān)的認(rèn)\n知缺陷，癡呆，老年癡呆，AIDS癡呆，憂郁癥，重度抑郁障礙，精神病性抑郁癥，難治性憂郁\n癥，焦慮癥，恐慌病癥，外傷后的精神緊張性障礙，Cushing's綜合癥中的認(rèn)知功能衰退，\nCushing's綜合癥中的憂郁癥，甾體引起的急性精神病，與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知缺陷，一般的\n注意力缺陷障礙，注意力缺陷機(jī)能亢進(jìn)障礙(ADHD)，輕微的認(rèn)知缺陷，甾體引起的急性精神\n病和精神分裂癥。\n[0479] 相應(yīng)地，一個(gè)實(shí)施方案是抑制11β-HSD1的方法，該方法包括：給予哺乳動(dòng)物治療\n有效量的式(I)的化合物。另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物的上述病癥。在\n哺乳動(dòng)物中，該病癥可以由過量的糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)。\n[0480] 另一個(gè)實(shí)施方案是治療病癥的方法，包括但不局限于：Cushing's綜合癥，非胰\n島素依賴性II型糖尿病，胰島素抵抗，肥胖癥，脂質(zhì)代謝紊亂(血脂異常)，代謝性綜合\n癥，高血糖癥，低葡糖耐量，高脂質(zhì)血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，低HDL水平，高\(yùn)nLDL水平，動(dòng)脈粥樣硬化和其后遺癥，血管再狹窄，胰腺炎，腹位肥胖癥，視網(wǎng)膜病，腎病\n(nephropather)，神經(jīng)病，高血壓癥，胰島素抵抗是組成部分的其它病癥，青光眼，關(guān)節(jié)炎，\n骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)元功能障礙，神經(jīng)變性，與衰老有關(guān)的認(rèn)知缺陷，癡呆，阿爾茨海默氏疾\n病，阿爾茨海默氏疾病中的認(rèn)知功能衰退和相關(guān)的癡呆，與衰老和神經(jīng)變性有關(guān)的認(rèn)知缺\n陷，癡呆，老年癡呆，AIDS癡呆，焦慮癥，恐慌病癥，外傷后的精神緊張性障礙，甾體引起的急性精神病，與糖尿病有關(guān)的認(rèn)知缺陷，一般的注意力缺陷病癥，注意力缺陷性機(jī)能亢進(jìn)病癥\n(ADHD)，輕微的認(rèn)知缺陷，Cushing's綜合癥中的認(rèn)知功能衰退，精神分裂癥，憂郁癥，重度\n抑郁病癥，精神病性抑郁癥，Cushing's綜合癥中的憂郁癥，難治性憂郁癥，甾體引起的急性\n精神病，及與皮質(zhì)醇或糖皮質(zhì)激素相關(guān)的其它疾病。\n[0481] 另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療患者的阿爾茨海默氏疾病的方法，并因此減少體征和\n癥狀。\n[0482] 為了治療神經(jīng)變性或神經(jīng)精神病學(xué)的病癥，該方法包括：給予需要這種治療的患\n者(例如，哺乳動(dòng)物，例如人)治療有效量的本文所描述的任何化合物或其可藥用鹽。或者，\n該方法包括：給予患者治療有效量的本文所描述的任何化合物或其可藥用鹽與治療有效量\n的至少一種認(rèn)知提高藥物的組合。本文定義的“認(rèn)知提高藥物”是改善人腦的受損的認(rèn)知\n能力(也就是思維、學(xué)習(xí)和記憶)的藥物。認(rèn)知提高藥物通過改變神經(jīng)化學(xué)品(例如，神\n經(jīng)傳遞介質(zhì)、酶和激素)的利用率、增加供氧、刺激神經(jīng)生長或抑制神經(jīng)損傷來起作用。認(rèn)\n知提高藥物的例子包括：提高乙酰膽堿的活性的化合物，例如但不局限于：乙酰膽堿受體\n激動(dòng)劑(例如，煙堿α-7受體激動(dòng)劑或別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，α4β2煙堿性受體激動(dòng)劑或別構(gòu)調(diào)節(jié)\n劑)，乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如，多奈哌齊，利凡斯的明和加蘭他敏(galantamine))，丁酰\n膽堿酯酶抑制劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(例如，美金胺(Memantine))，\n活性-依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白(ADNP)激動(dòng)劑，血清素5-HT1A受體激動(dòng)劑(例如，扎利羅登\n(xaliproden))，5-HT4受體激動(dòng)劑，5-HT6受體拮抗劑，血清素1A受體拮抗劑，組胺H3受體\n拮抗劑，鈣蛋白酶抑制劑，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白或激動(dòng)劑，營養(yǎng)生長因子，抗凋亡\n化合物，AMPA型谷氨酸鹽受體活化劑，L型或N型鈣通道阻斷劑或調(diào)節(jié)劑，鉀通道阻斷劑，\n缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)活化劑，HIF脯氨酰4-羥化酶抑制劑，消炎劑，淀粉狀蛋白Aβ肽或\n淀粉狀蛋白斑塊的抑制劑，tau過磷酸化的抑制劑，磷酸二酯酶5抑制劑(例如他達(dá)拉非\n(tadalafil)，西地那非)，磷酸二酯酶4抑制劑，單胺氧化酶抑制劑，或其可藥用鹽。這種\n?\n認(rèn)知提高藥物的具體例子包括但不局限于：膽堿酯酶抑制劑，例如多奈哌齊(Aricept), \n? ?\nrivastigmine(Exelon)，加蘭他敏(Reminyl)，N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑，例如美金胺\n?\n(Memantine)(Namenda)?？梢耘c本發(fā)明的化合物同時(shí)給予至少一種認(rèn)知提高藥物，或與本\n發(fā)明的化合物順序給予(以任何順序)。另外，當(dāng)在上述治療中使用時(shí)，認(rèn)為本文所描述組\n合可以具有加和或協(xié)同效應(yīng)。\n[0483] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防(形成)疾病病癥的方法，例如，神經(jīng)變性\n病癥或神經(jīng)精神病學(xué)的病癥。本文使用的術(shù)語“預(yù)防”疾病病癥(通過給予本文所描述的\n任何化合物)，例如神經(jīng)變性病癥或神經(jīng)精神病學(xué)的病癥，是指在給予本文所描述化合物之\n后，不形成疾病或病癥的可檢測出的生理特征或癥狀。具體地說，本發(fā)明的方法包括：給予\n需要治療的患者(例如，哺乳動(dòng)物，例如人)治療有效量的本文所描述的任何化合物或其可\n藥用鹽。或者，該方法包括：給予患者治療有效量的本文所描述的任何化合物或其可藥用鹽\n與治療有效量的至少一種認(rèn)知提高藥物的組合。\n[0484] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防疾病病癥發(fā)展(例如，惡化)的方法，例如，\n神經(jīng)變性病癥或神經(jīng)精神病學(xué)的病癥。該方法包括：給予需要治療的患者(例如，哺乳動(dòng)\n物，例如人)治療有效量的本文所描述的任何化合物或其可藥用鹽?；蛘撸摲椒òǎ航o\n予患者治療有效量的本文所描述的任何化合物或其可藥用鹽與治療有效量的至少一種認(rèn)\n知提高藥物的組合。\n[0485] 在預(yù)防神經(jīng)變性病癥或神經(jīng)精神病學(xué)病癥的形成或發(fā)展的上述方法中，本領(lǐng)域技\n術(shù)人員已知的一或多種生物標(biāo)志物、診斷試驗(yàn)或生物標(biāo)志物與診斷試驗(yàn)的組合可用于確\n定：(1)患者是否處于形成一或多種神經(jīng)變性病癥或神經(jīng)精神病學(xué)病癥的危險(xiǎn)之中；或(2)\n在先前診斷患有一或多種上述病癥的患者中，神經(jīng)變性病癥或神經(jīng)精神病學(xué)病癥是否正在\n發(fā)展(例如，惡化)。\n[0486] 另一個(gè)實(shí)施方案提供了確定11β-HSD1抑制劑在治療需要其的患者中是否有效\n的方法。這種方法可以用于確定11β-HSD1抑制劑的效果，包括未知或未證實(shí)具有這種效\n果的那些抑制劑。\n[0487] 式(I)化合物的制備\n[0488] 縮寫∶Ac：乙?；?；AcSH：硫代乙酸；Bu：丁基；Cbz：芐氧羰基；CbzCl：芐氧羰基\n氯；DAST：(二乙基氨基)三氟化硫DMSO：二甲亞砜；DPPA：疊氮磷酸二苯酯；Et：乙基；\nEt3N：三乙胺；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相色譜；LCMS：液相色譜/質(zhì)譜；mCPBA：間氯過苯\n甲酸；Me：甲基；MeOH：甲醇；Ms：甲磺酰基；MsCl：甲磺酰氯；NaOMe：甲醇鈉；NaSMe：甲硫醇鈉；t-Bu：叔丁基；t-BuOH：叔丁醇。\n[0489] 如下所述的方法可以使用各種對映體?？梢园凑赵摬糠帧⒈景l(fā)明的方法和實(shí)施例\n部分中所描述的合成方法，制備本發(fā)明的化合物。反應(yīng)路線中所描述的某些基團(tuán)只是舉例\n說明包含在本發(fā)明內(nèi)的某些取代基，并沒有限制本發(fā)明范圍的意思。代表性的方法示于\n(但不局限于)反應(yīng)路線4-13中。\n[0490] 反應(yīng)路線4\n[0491] \n[0492] 如反應(yīng)路線4所述，式(4-4)和(4-5)的化合物，其中在本發(fā)明概述中定義了R1、\n2 3 4 5\nR、R、R、R和L，可以由式(4-1)的化合物制備。相應(yīng)地，在溶劑例如乙醇中，用HCl處理，\n式(4-1)的腈可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式(4-2)的亞胺酸酯。制備式(4-2)化合物的進(jìn)一步范例\n可以在美國專利申請US2006/0025614中得到。然后，可以在乙醇或磷酸鹽緩沖液中用氰胺\n處理式(4-2)的化合物，提供式(4-3)的化合物。然后，可以在任選加熱的溶劑中，例如乙\n1 2 1 2\n醇，用胺(R)(R)NH處理式(4-3)的化合物，得到式(4-4)的化合物。胺(R)(R)NH可商\n購、如下列反應(yīng)路線所述制備或如下列所述制備∶J. Med. Chem., 50, 149-164(2007); \nBioorg. Med. Chem. Lett., 17, 527-532(2007); Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, \n5555-5560(2006); Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 5414-5419(2006); Bioorg. Med. \nChem. Lett., 16, 5408-5413(2006); J. Am. Chem. Soc., 75, 637-640(1953); J. Med. \nChem., 13, 926-935(1970); Australian J. Chem.,47, 1833-1841(1994); J. Org. \nChem., 33, 877-880(1968)。在類似的轉(zhuǎn)化中，式(4-2)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?4-5)的\n化合物。式(4-4)和(4-5)的化合物是代表性的式(I)的化合物。\n[0493] 反應(yīng)路線5\n[0494] \n[0495] 如反應(yīng)路線5所描述，式(4-4)、(5-3)和(5-4)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、\n5 6\nR、R和L如本發(fā)明概述中所定義，可以由式(5-1)的化合物制備。式(5-1)的化合物可\n以如下列所述制備：Sorensen等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 527-532(2007)。\n另外，式(5-1)化合物的制備描述在下列中：美國專利US7,528,282；7,511,175；\n7,435,833和7,217,838；美國申請公開2009/0054426, 2008/0312214, 2008/0076819, \n2006/0281773, 2005/0277747, 2006/0149070, 2007/0208001, 2007/0129345, \n2007/0167622, 2007/0066584, 2007/0088088； 國 際 公 開 WO 2007118185, WO \n2007111921, WO 2007145834, WO 2007145835, WO 2008088540, WO 2008011453, WO \n2008099145, WO 2008012532, WO 2008053194, WO 2008024892, WO 2008074384, WO \n2008052638, WO 2007124337, WO 2007127765, WO 2007127726, WO 2007127693, WO \n2007127704, WO 2007127688, WO 2007127901, WO 2007127763, WO 2007124329, WO \n2007124254, WO 2007107470, WO 2007101270, WO 2008069313, WO 2007084314, WO \n2008157752, WO 2008142859,WO 2008006703, WO 2008006702, WO 2007107550, WO \n2007115935, WO 2007051810, WO 2007051811, WO 2008110196, WO 2007144394, WO \n2008134221, WO 2008127924, WO 2006048750, WO 2007058346, WO 2007114124, WO \n2008142986, WO 2007114125, WO 2008101886, WO 2008101907, WO 2008101885, WO \n2008101914, WO 2008119017和美國專利申請US 11/697044，本文以引證的方式結(jié)合其全\n部內(nèi)容。 當(dāng)在加熱溶劑(例如甲苯)中接觸Lawesson's試劑時(shí)，式(5-1)的化合物可以轉(zhuǎn)\n化為式(5-2)的硫代酰胺。然后，在乙酸汞(II)的存在下，任選在堿(例如三乙胺)的存\n6 6\n在下，在任選加熱的溶劑(例如乙腈)中，用式H2N-R、H2N-CN或H2N-OR的胺處理式(5-2)\n的化合物，分別提供式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合物。式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合\n物是代表性的式(I)的化合物。\n[0496] 反應(yīng)路線6\n[0497] \n[0498] 如反應(yīng)路線6所示，式(6-5)的化合物，其中在本發(fā)明概述中定義了R1、R2、R3、R4、\nR5、L和W，可以由式(6-1)的化合物制備。式(6-1)的化合物，其中LG是離去基團(tuán)，例如\n氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或?qū)妆交撬峄?，可以在堿(例如碳酸銫)的存在下，在任選加熱\n的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，用H-L-R5處理，其中L是O或S，得到式(6-2)的化\n合物。隨后在本領(lǐng)域已知的條件下進(jìn)行水解，提供式(6-3)的化合物。使用本領(lǐng)域已知的\n酰胺鍵形成條件，使式(6-3)的化合物與胺(R1)(R2)NH偶合，得到式(6-4)的化合物。使用\n反應(yīng)路線5所描述的方法，式(6-4)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?6-5)的化合物。式(6-5)的化合\n物是代表性的式(I)的化合物。\n[0499] 反應(yīng)路線7\n[0500] \n[0501] 如反應(yīng)路線7所示，可以由化合物(7-1)制備化合物(7-7)?？梢杂脙刹绞够蟎n物(7-1)轉(zhuǎn)化為化合物(7-2)。首先將胺保護(hù)，在這種情況下，顯示芐氧羰基。然后利用\n本領(lǐng)域已知的方法將酯水解。如Tetrahedron Lett.,43,8687-8691(2002)所述，處理化\n合物(7-2)，得到化合物(7-3)。然后可以將化合物(7-3)水解，得到化合物(7-4)。然\n后，用三步可以使化合物(7-4)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7-5)(Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, \n527-532(2002))。在第一步中，將叔醇磺酰基化。而后用硫代乙酸取代。再安裝保護(hù)基，得\n到化合物(7-5)。然后，可以用甲硫醇鈉除去化合物(7-5)的乙酸酯基。與氯胺反應(yīng)，隨后\n用間氯過苯甲酸氧化，得到化合物(7-6)。使用本領(lǐng)域已知的方法，除去胺保護(hù)基，得到化合\n1 2\n物(7-7)。化合物(7-7)是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反應(yīng)路線4和6中使用。\n[0502] 反應(yīng)路線8\n[0503] \n[0504] 如反應(yīng)路線8所描述，可以由化合物(8-1)制備化合物(8-4)。如反應(yīng)路線7所\n述，當(dāng)從化合物(7-5)中除去乙酸部分時(shí)，制備化合物(8-1)。在堿的存在下，可以用甲基\n碘將化合物(8-1)甲基化，得到化合物(8-2)。可以用高硼酸鈉將化合物(8-1)氧化，得到\n砜(8-3)。使用本領(lǐng)域已知的方法，除去胺保護(hù)基，得到化合物(8-4)?；衔?8-4)是代\n1 2\n表性的(R)(R)NH，并且可以在反應(yīng)路線4和6中使用。\n[0505] 反應(yīng)路線9\n[0506] \n[0507] 如Wilcox等人(J. Org. Chem., 29，2209-2211(1964))所述，可以制備化合物\n(9-1)。然后利用Wilcox等人(J. Org. Chem., 33，877-880(1968))所描述的方法，化合物\n(9-1)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9-2)。 然后用氨處理，化合物(9-2)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9-3)。\n或者，使用反應(yīng)路線7所描述的方法，化合物(9-2)可以轉(zhuǎn)化為式(9-4)和(9-6)的化合\n物。還可以使用反應(yīng)路線8中的方法，化合物(9-2)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9-5)?；衔?9-3)、\n1 2\n(9-4)、(9-5)和(9-6)是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反應(yīng)路線4和6中使用。\n[0508] 如反應(yīng)路線10所描述，可以由式(5-2)的化合物來制備式(5-3)、(4-4)和(5-4)\n的化合物。在溶劑(例如，熱二氯甲烷)中，可以用三乙基氧 四氟硼酸鹽處理式(5-2)的\n化合物，得到式(10-1)的化合物。然后可以如反應(yīng)路線5所述，處理式(10-1)的化合物，\n得到式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合物。式(5-3)、(4-4)和(5-4)的化合物是代表性的式\n(I)的化合物。\n[0509] 反應(yīng)路線10\n[0510] \n[0511] 反應(yīng)路線11\n[0512] \n[0513] 如反應(yīng)路線11所述，可以由式(11-1)的化合物制備式(11-2)和(11-4)的化合\n物。(11-1)的化合物，其中v是1或2，R''是烷基，P是氮保護(hù)基，通過除去所述保護(hù)基，可\n以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?11-2)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使所使用的保護(hù)基與去保護(hù)反應(yīng)條件\n匹配。例如，當(dāng)P是芐氧羰基時(shí)，在鈀催化劑的存在下進(jìn)行氫化，可以除去P。\n[0514] 還可以將(11-1)的化合物還原成相應(yīng)的式(11-3)的醇。使用例如硼烷-四氫呋\n喃復(fù)合物，可以將式(11-1)化合物的酯部分還原，得到(11-3)化合物中的羥甲基?？梢杂肻n試劑(例如Dess-Martin高碘烷)將式(11-3)的化合物氧化，產(chǎn)生中間體醛。隨后用(二\n乙基氨基)三氟化硫(DAST)處理，將醛轉(zhuǎn)變?yōu)槎谆糠?。在合適的反應(yīng)條件下，除去\n保護(hù)基P，提供式(11-4)的化合物。\n[0515] 式(11-2)和(11-4)的化合物是代表性的(R1)(R2)NH，并且可以在反應(yīng)路線4和6\n中使用。\n[0516] 反應(yīng)路線12\n[0517] \n[0518] 如反應(yīng)路線12所示，式(11-1)的化合物還可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?12-3)和(12-4)的化合\n物。式(11-2)的化合物，其中v是1或2，R''是烷基，P是氮保護(hù)基，通過將酯部分水解，\n可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?12-1)的化合物。通過用試劑(例如草酰氯)處理，式(12-1)的化合物可\n以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；?。然后可以使中間體酰基氯與氨反應(yīng)，得到式(12-2)的甲酰胺。在\n本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下除去保護(hù)基，提供式(12-3)的化合物。還可以用試劑(例如\n三氟乙酸酐)將式(12-2)的化合物脫水，將甲酰胺部分轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌３ケＷo(hù)基，提供式\n1 2\n(12-4)的化合物。式(12-2)和(12-4)的化合物是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反應(yīng)\n路線4和6中使用。\n[0519] 反應(yīng)路線13\n[0520] \n[0521] 如反應(yīng)路線13所描述，式(13-1)的化合物，其中R''是烷基，v是1或2，可以轉(zhuǎn)\n變?yōu)槭?13-3)的化合物。相應(yīng)地，可以在Hunsdiecker反應(yīng)條件下處理式(13-1)的化合\n物，將羧酸部分轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的溴化物。隨后接觸氫氧化物，使溴化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇，并且\n還將酯水解為式(13-2)的羧酸。在醇(例如叔丁醇)的存在下，通過用疊氮磷酸二苯酯處\n理，進(jìn)行式(13-2)化合物的Curtius重排，提供中間體氨基甲酸叔丁基酯。通過用酸(例\n如鹽酸或三氟乙酸)處理，除去叔丁氧羰基，得到式(13-3)的化合物。式(13-3)的化合物\n1 2\n是代表性的(R)(R)NH，并且可以在反應(yīng)路線4和6中使用。\n[0522] 另外，在式(I)化合物的合成期間，可以使用氮保護(hù)基來保護(hù)氨基。這種方法和\n一些合適的氮保護(hù)基描述在Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，\nWiley and Sons，1999)中。例如，合適的氮保護(hù)基包括但不局限于：叔丁氧羰基(Boc)，芐\n氧羰基(Cbz)，芐基(Bn)，乙?；腿阴；８唧w地說，通過用酸(例如三氟乙酸或\n鹽酸)處理，可以除去Boc保護(hù)基。通過催化氫化可以除去Cbz和Bn保護(hù)基，通過多種條\n件(包括使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，在含水有機(jī)或醇溶劑中)可以除去乙酰基和\n三氟乙?；Ｗo(hù)基。\n[0523] 利用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，可以分離和純化本發(fā)明的化合物和\n中間體。分離和純化化合物的常規(guī)方法的例子可以包括但不局限于：在固體載體(例如，\n硅膠、氧化鋁或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上進(jìn)行色譜，在高或低溫下重結(jié)晶(任選用\n活性碳預(yù)處理)，薄層色譜，在各種壓力下蒸餾，真空升華，研磨，例如，下面所描述的方法： "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), Furniss\n等人，pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England。\n[0524] 一些本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)堿性位點(diǎn)，由此可以用酸處理化合物，形成所\n需要的鹽。例如，可以使化合物與酸在室溫或高于室溫的溫度下反應(yīng)，提供所需要的鹽，使\n其沉積，冷卻后，過濾收集。適合于該反應(yīng)的酸的例子包括但不局限于：酒石酸，乳酸，琥珀\n酸，以及扁桃酸，鄰苯代乳酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，碳酸，富馬酸，葡糖酸，乙酸，丙酸，水楊酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，枸櫞酸或羥丁酸，樟腦磺酸，蘋果酸，苯乙酸，門冬氨酸，谷氨酸，等等。\n[0525] 本發(fā)明包括藥學(xué)活性化合物，其可以是化學(xué)合成的或通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成的式\n(I)化合物。\n[0526] 參考下列實(shí)施例和參考實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明的化合物、組合物和方法，\n其僅僅用于舉例說明，并不限制本發(fā)明的范圍。\n實(shí)施例\n[0527] 雙環(huán)胺的制備\n[0528] 雙環(huán)胺中間體1(BAI-1)\n[0529] 1-(2-氯乙基)環(huán)己烷-1,4-二甲酸二甲基酯\n[0530] 在氮?dú)夥諊?，將新制備的二異丙基氨基?110.0 mL的正丁基鋰(2.5 M溶液，\n在己烷中)和41.0 mL的二異丙胺在-30℃、在300 mL四氫呋喃中混合)冷卻至-78℃，并\n攪拌30分鐘。用30分鐘逐滴加入無水六甲基磷酰胺(180 mL，1.0 mol)。用30分鐘向得\n到的混合物中加入環(huán)己烷-1,4-二甲酸二甲基酯(50 g，0.25 mol)。攪拌1小時(shí)之后，用1\n小時(shí)加入1-溴-2-氯乙烷(21 mL，0.25 mol)。然后在-78℃下攪拌該混合物3小時(shí)，而后\n攪拌過夜，并升溫至室溫。向該反應(yīng)混合物中加入HCl(3N，100 mL)，并將混合物攪拌10分\n鐘。通過減壓蒸發(fā)來除去溶劑。將水層用乙酸乙酯(3×150 mL)提取。將合并的提取物用\nHCl(3 N，2×100 mL)、水(200 mL)、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，\n用Na2SO4干燥。 濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就可以在下一步中使用。\n[0531] 雙環(huán)胺中間體2(BAI-2)的制備\n[0532] 二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲基酯\n[0533] 在氮?dú)夥諊?，將新制備的二異丙基氨基?110.0 mL的正丁基鋰(2.5 M溶液，\n在己烷中)和41.0 mL的二異丙胺在-30℃、在150 mL四氫呋喃中混合)冷卻至-78℃，并\n攪拌30分鐘。在-78℃下，在氮?dú)夥諊校瑢?-(2-氯乙基)環(huán)己烷-1,4-二甲酸二甲基\n酯(BAI-1，70 g，0.25 mol)和無水六甲基磷酰胺(180 mL，1.0 mol)在四氫呋喃(500 mL)\n中的混合物攪拌30分鐘。通過傳輸管線，用1小時(shí)向此溶液中加入上述二異丙基氨基鋰溶\n液。在-78℃下將得到的混合物攪拌2小時(shí)，而后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜之后，加入\n飽和NH4Cl水溶液。將該混合物濃縮至1/2體積，而后用500 mL水稀釋，并用己烷(3×300 \nmL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。用己烷將粗品結(jié)晶，得到標(biāo)題\n1\n化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ ppm 3.65(s, 6H), 1.81(s, 12H); LCMS(ESI+) m/\n+\nz 227(M+H)。\n[0534] 雙環(huán)胺中間體3(BAI-3)的制備\n[0535] 二環(huán)[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲基酯\n[0536] 在氮?dú)夥諊?，將新制備的二異丙基氨基?15 mL的正丁基鋰(2.5 M溶液，在己\n烷中)和5 mL的二異丙胺在-30℃、在50 mL四氫呋喃中混合)冷卻至-78℃，并攪拌30\n分鐘。用10分鐘向環(huán)戊烷-1,3-二甲酸二甲基酯(2.67 g，14.37 mmol)的四氫呋喃(12 \nmL)溶液中滴加入上面新的二異丙基氨基鋰溶液(-75℃～-70℃)。然后除去冷浴，并將該\n混合物升溫至0℃，并在該溫度下保持20分鐘，而后冷卻至-80℃。用35分鐘將溴氯乙烷\n(2 mL，24 mmol)的四氫呋喃(25 mL)溶液慢慢地加入到該反應(yīng)混合物中(-75℃～-70℃)。\n然后將該反應(yīng)溶液攪拌過夜，同時(shí)逐漸地升溫至室溫。通過加入飽和NH4Cl溶液(20 mL)來\n猝滅該反應(yīng)。除去溶劑之后，加入200 mL乙酸乙酯。用2N HCl(120 mL×2)洗滌有機(jī)相，\n用鹽水洗滌，而后用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，通過硅膠柱色譜純化殘余物(用乙酸乙\n1\n酯/石油醚=1/10洗脫)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 3.68(s, \n+\n6H), 2.02~2.03(m, 4H), 1.91(s, 2H), 1.68(s, 4H); LCMS(ESI+) m/z 213.1(M+H)。\n[0537] 雙環(huán)胺中間體4(BAI-4)的制備\n[0538] 4-(甲氧羰基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸\n[0539] 將二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲基酯(BAI-2，22 g，0.1 mol)的甲醇(500 \nmL)溶液加熱至輕微回流。用30分鐘向此溶液中加入KOH(5.6 g，0.1 mol)的甲醇(100 \nmL)和水(10 mL)溶液。然后將該反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。冷卻至室溫之后，除去溶劑，\n并用水稀釋。用乙酸乙酯(100 mL×2)提取水溶液，除去起始原料BAI-2，而后通過加入濃\nHCl將水層酸化至pH～3。形成沉淀，并用乙酸乙酯(250 mL×3)提取。用鹽水洗滌合并的\n1\n提取物，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.09(s \n+\n1H), 3.57(s, 3H), 1.70(s, 12H); LCMS(ESI+) m/z 213(M+H)。\n[0540] 雙環(huán)胺中間體5(BAI-5)的制備\n[0541] 4-(甲氧羰基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-1－甲酸\n[0542] 使用BAI-4的制備中所描述的方法，由二環(huán)[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲基\n1\n酯(BAI-3)制備標(biāo)題化合物。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 11.99(br, 1H), \n3.60(s, 3H), 1.90~1.92(m, 4H), 1.76(s 2H), 1.57~1.60(m, 4H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n199.1(M+H)。\n[0543] 雙環(huán)胺中間體6(BAI-6)的制備\n[0544] 4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯\n[0545] 向在甲苯(200 mL)中的4-(甲氧羰基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-4，11.0 \ng，0.05 mol)、三乙胺(7.5 g，0.075 mol)的混合物中加入疊氮磷酸二苯酯(16.5 g，0.06 \nmol)?；亓鲾嚢?小時(shí)之后，加入苯甲醇(8.1 g，0.075 mol)，并將該混合物回流過夜。除\n去溶劑之后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。 濃縮之后，用反相\n1\n快速色譜純化殘余物(30-60%甲醇，在水中)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), \nδ ppm 7.27~7.37(m, 5H), 5.02(s, 2H), 4.68(s, 1H), 3.63(s, 3H), 1.87(s, 12H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 318(M+H)。\n[0546] 雙環(huán)胺中間體7(BAI-7)的制備\n[0547] 4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯\n[0548] 使用制備BAI-6所使用的方法，由4-(甲氧羰基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-1－甲酸\n+\n(BAI-5)制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI+) m/z 304.1(M+H)。\n[0549] 雙環(huán)胺中間體8(BAI-8)的制備\n[0550] 4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸\n[0551] 向4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BAI-6，10.3 g，\n32.5 mmol)的甲醇(200 mL)溶液中加入NaOH水溶液(50 mL，0.1 mol)。將該反應(yīng)混合物\n回流2小時(shí)。除去溶劑后，用乙酸乙酯(50 mL×2)提取殘余物。用濃HCl將水層調(diào)節(jié)至\npH=2，并用乙酸乙酯(200 mL×4)提取。用鹽水洗滌合并的提取物，用硫酸鈉干燥，濃縮，\n1\n得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ ppm 7.33~7.36(m, 5H), 5.03(s, 2H), \n+\n4.61(s, 1H),1.89(s, 12H); LCMS(ESI+) m/z 304(M+H)。\n[0552] 雙環(huán)胺中間體9(BAI-9)的制備\n[0553] 4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]庚烷-1－甲酸\n[0554] 使用制備BAI-8所使用的方法，由4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]庚\n1\n烷-1-甲酸甲酯(BAI-7)制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 12.14(br, \n1H), 7.57(br, 1H), 7.31~7.37(m, 5H), 4.99(s, 2H), 1.83~1.93(m, 4H), 1.79(s, \n+\n2H), 1.55~1.64(m, 4H); LCMS(ESI+) m/z 290.1(M+H)。\n[0555] 雙環(huán)胺中間體10(BAI-10)的制備\n[0556] (4-氨基甲?；h(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯\n[0557] 在氮?dú)夥諊拢蛴帽±鋮s的4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1－甲酸(BAI-8，3.03 g，0.01mol)的無水CH2Cl2(80 mL)溶液中加入草酰氯(1.9 g，\n0.015 mol)。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑和過量的草酰氯。將得到的\n殘余物溶于無水CH2Cl2(50 mL)中，并將NH3氣體鼓入用冰浴冷卻的此溶液中。在室溫下\n將得到的混合物攪拌5分鐘，并用CH2Cl2稀釋。用水、鹽水洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥。濃\n1\n縮，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.31~7.36(m, 5H), 5.51(br, 2H), \n+\n5.03(s, 2H), 4.63(s, 1H),1.89(s, 12H); LCMS(ESI+) m/z 303(M+H)。\n[0558] 雙環(huán)胺中間體11(BAI-11)的制備\n[0559] (4-氨基甲酰基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸芐基酯\n[0560] 使用BAI-10的制備中所使用的方法，由4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]\n1\n庚烷-1－甲酸(BAI-9)制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3), δ ppm 7.30~7.36(m, \n5H), 5.74(br, 1H), 5.59(br, 1H), 5.07(s, 2H), 1.99~2.02(m, 6H), 1.75~1.77(m, \n+\n4H); LCMS(ESI+) m/z 289.1(M+H)。\n[0561] 雙環(huán)胺中間體12(BAI-12)的制備\n[0562] (4-氰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯\n[0563] 在0℃，向(4-氨基甲酰基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯(BAI-10，\n3.0g，0.01mol)的無水CH2Cl2(50 mL)溶液和三乙胺(3.03g，0.03mol)中加入三氟乙酸酐\n(3.15 g，0.015 mol)。加入完成之后，將該溶液升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌過夜。用CH2Cl2(100 mL)稀釋之后，用飽和NaHCO3水溶液(50 mL×3)、水、鹽水洗滌該溶液，并用硫酸鈉干燥。蒸\n1\n發(fā)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33~7.36(m, 5H), 5.02(s, 2H), \n+\n4.60(s, 1H),2.01~2.05(m, 6H), 1.88~1.92(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 285(M+H)。\n[0564] 雙環(huán)胺1(BA-1)的制備\n[0565] 4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-腈\n[0566] 向(4-氰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯(BAI-12，2.1 g，7.4 mmol)\n的甲醇(100 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室溫下向該攪拌反應(yīng)混合物鼓入氫氣\n1\n1小時(shí)。過濾后，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(s, \n+\n2H), 1.98~2.02(m, 6H), 1.70~1.74(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 151(M+H)。\n[0567] 雙環(huán)胺2(BA-2)的制備\n[0568] 4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯\n[0569] 向4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BAI-6，951 mg，\n3 mmol)的甲醇(50 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室溫下向該攪拌反應(yīng)混合物\n1\n鼓入氫氣1小時(shí)。過濾后，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm \n3.64(s, 3H), 1.84~1.88(m, 6H), 1.73(s, 2H), 1.53~1.57(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n184(M+H)。\n[0570] 雙環(huán)胺3(BA-3)的制備\n[0571] 4-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯\n[0572] 使用制備BA-2所描述的方法，由4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]庚\n+\n烷-1-甲酸甲酯(BAI-7)制備標(biāo)題化合物。 LCMS(ESI+) m/z 170.1(M+H)。\n[0573] 雙環(huán)胺中間體13(BAI-13)的制備\n[0574] [4-(羥甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸芐基酯\n[0575] 向用冰浴冷卻的4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-8，\n1.0 g，3.3mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中逐滴加入硼烷/四氫呋喃溶液(1M，1 mL)。\n放出氫氣，并將得到的澄清溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。用水淬滅該反應(yīng)，用K2CO3水溶液處\n理水相，并用乙酸乙酯(50 mL×3)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮，\n+\n得到標(biāo)題化合物。LCMS(ESI+) m/z 290(M+H)。\n[0576] 雙環(huán)胺中間體14(BAI-14)的制備\n[0577] [4-(羥甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]氨基甲酸芐基酯\n[0578] 使用BAI-13的制備中所描述的方法，由4-{[(芐氧基)羰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]\n1\n庚烷-1-甲酸甲酯(BAI-7)制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.31~7.36(m, \n5H), 5.06(s, 2H), 3.64(s, 2H), 1.92~1.93(m, 2H), 1.67~1.78(m, 4H), 1.43(s, \n+\n2H), 1.38~1.41(m, 2H); LCMS(ESI+) m/z 275.1(M+H)。\n[0579] 雙環(huán)胺中間體15(BAI-15)的制備\n[0580] (4-甲?；h(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯\n[0581] 向[4-(羥甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸芐基酯(BAI-13，1.00 g，3.5 \nmmol)的無水CH2Cl2(25 mL)溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(1.7 g，4.0 mmol)。澄清\n溶液變渾濁，并攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2(100 mL)稀釋該反應(yīng)混合物，而后加入NaOH水溶液\n(1 N，10當(dāng)量)。將得到的懸浮液攪拌30分鐘。用CH2Cl2提取水層，并將合并的有機(jī)相用1N \n1\nNaOH水溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.44(s, 1H)7.31~7.37(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.66(s, 1H), 1.88~1.92(m, \n+\n6H), 1.71~1.75(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 288(M+H)。\n[0582] 雙環(huán)胺中間體16(BAI-16)的制備\n[0583] (4-甲?；h(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸芐基酯\n[0584] 使用制備BAI-15所使用的方法，由[4-(羥甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]氨基\n+\n甲酸芐基酯(BAI-14)制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI+) m/z 274.1(M+H)。\n[0585] 雙環(huán)胺中間體17(BAI-17)的制備\n[0586] [4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸芐基酯\n[0587] 向(4-甲?；h(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯(BAI-15，920 mg，3.2 \nmmol)的無水CH2Cl2(10 mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(516 mg，3.2 mmol)。在\n室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，并倒入水(10 mL)中。將得到的混合物攪拌30分鐘。分離\n1\n有機(jī)層，并用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮，得到標(biāo)題化合物。 H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32~7.35(m, 5H), 5.36(t, J=56.8Hz, 1H)5.03(s, 2H), \n+\n4.60(s, 1H), 1.85~1.89(m, 6H), 1.62~1.66(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 310(M+H)。\n[0588] 雙環(huán)胺中間體18(BAI-18)的制備\n[0589] [4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]氨基甲酸芐基酯\n[0590] 使用BAI-17的制備中所描述的方法，由(4-甲?；h(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨\n1\n基甲酸芐基酯(BAI-16)制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33~7.36(m, \n5H), 5.78(t, J=56.7Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 1.83~1.96(m, 5H), 1.73~1.77(m, 5H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 296.1(M+H)。\n[0591] 雙環(huán)胺4(BA-4)的制備\n[0592] 4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-胺\n[0593] 向[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸芐基酯(BAI-17，600 mg，\n2 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室溫下向該攪拌反應(yīng)混合物\n1\n鼓入氫氣0.5小時(shí)。過濾后，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm \n5.37(t, J=56.8Hz, 1H), 1.60~1.64(m, 6H), 1.52-1.56(m, 6H), 1.45(s, 2H)。\n[0594] 雙環(huán)胺5(BA-5)的制備\n[0595] 4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-胺\n[0596] 使用BA-4的制備中所描述的方法，由[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]\n1\n氨基甲酸芐基酯(BAI-18)制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 5.76(t, \nJ=56.7Hz, 1H), 2.01(s, 2H, 1.81~1.88(m, 2H), 1.61~1.65(m, 4H), 1.48~1.55(m, \n+\n2H), 1.44(s, 2H); LCMS(ESI+) m/z 162.1(M+H)。\n[0597] 雙環(huán)胺6(BA-6)的制備\n[0598] 4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺\n[0599] 向(4-氨基甲?；h(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸芐基酯(BAI-10，780 mg，\n2.58 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(100 mg)。在室溫下向該攪拌反應(yīng)混\n1\n合物中鼓入氫氣2小時(shí)。過濾后，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ \nppm 5.57(br, 2H), 1.84~1.88(m, 6H), 1.53~1.59(m, 6H)。\n[0600] 雙環(huán)胺7(BA-7)的制備\n[0601] 4-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺\n[0602] 使用BA-6的制備中所描述的方法，由(4-氨基甲?；h(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨\n1\n基甲酸芐基酯(BAI-11)制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.96(s, 1H), \n6.74(s, 1H), 1.76~1.83(m, 2H), 1.50~1.55(m, 4H), 1.44(s, 2H), 1.40~1.42(m, \n+\n2H); LCMS(ESI+) m/z 155.1(M+H)。\n[0603] 雙環(huán)胺中間體19(BAI-19)的制備\n[0604] 4-溴二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯\n[0605] 向4-(甲氧羰基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-4，0.424 mg，2 mmol)的丙\n酮(3 mL)懸浮液中加入酚酞。向該混合物中加入1M NaOH水溶液(大約2 mL，1當(dāng)量)，直\n到該溶液的顏色變成紅色為止。然后，加入AgNO3(340 mg，2 mmol)水溶液(0.5 mL)。過濾\n收集形成的沉淀，用水、丙酮和二乙醚洗滌，在100℃下真空干燥6小時(shí)。將獲得的固體懸\n浮在己烷(5 mL)中，然后在室溫下將溴(260 mg，1.62 mmol)逐滴加入到該反應(yīng)混合物中。\n加入完成之后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾該反應(yīng)混合物，除去固體，并將\n濾餅用己烷(100 mL)洗滌。用飽和NaHCO3洗滌合并的有機(jī)濾液，用MgSO4干燥，過濾，濃\n1\n縮，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.64(s, 3H), 2.18~2.27(m, 6H), \n+\n1.94~1.98(m, 6H); GCMS m/z 248(M+H)。\n[0606] 雙環(huán)胺中間體20(BAI-20)的制備\n[0607] 4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸\n[0608] 將4-溴二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BAI-19，0.246 g，0.001 mol)在25 mL \n1%氫氧化鈉溶液中回流24小時(shí)。冷卻后，用6N鹽酸酸化該反應(yīng)溶液，并用醚(50 mL×6)\n提取。將合并的醚層用硫酸鎂干燥，并濃縮至少量體積。用正己烷和二乙醚(40:10 mL)\n1\n重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.1.68-1.78(m, 6H), \n1.48-1.52(m, 6H), 4.00(s, 1H), 12.00(s, 1H)。\n[0609] 雙環(huán)胺中間體21(BAI-21)的制備\n[0610] (4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯\n[0611] 向4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲酸(BAI-20，340 mg，2 mol)的二 烷(5 mL)\n溶液中加入三乙胺(202 mg，2 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(550 mg，2 mmol)和叔丁醇(3 g，40 \nmmol)。攪拌該反應(yīng)混合物45分鐘，在80℃攪拌過夜。然后減壓濃縮該混合物。將殘余物\n溶于30 mL乙酸乙酯中，而后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮，\n得到粗品標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。\n[0612] 雙環(huán)胺8(BA-8)的制備\n[0613] 4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛-1-醇\n[0614] 向(4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(BAI-21，241 mg，1 mmol)\n的CH2Cl2(5 mL)溶液中加入1.14 g三氟乙酸(10 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。\n+\n減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。LCMS(ESI+) m/z 142(M+H)。\n[0615] N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞氨酸乙酯(CI-1)的制備\n[0616] 步驟A\n[0617] 2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯\n[0618] 向在乙腈中的苯酚(0.01 mol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.01 mol)的混合物\n中加入Cs2CO3(0.015mol)，并將該反應(yīng)混合物回流過夜。除去溶劑之后，將殘余物在乙酸\n乙酯和水之間分配。用1N NaOH水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，而后用硫酸鈉干燥。濃縮，\n1\n得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.21~7.25(m, 2H), 6.98(t, J=7.2Hz \n1H), 6.83~6.86(m, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz 4H), 1.60(s, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz 3H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 209(M+H)。\n[0619] 步驟B\n[0620] 2-甲基-2-苯氧基丙酸\n[0621] 向步驟A的2-甲基-2-苯氧基丙酸(0.05 mmol)的甲醇(200 mL)溶液中加入\nLiOH水溶液(150 mL，1mol)。將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。除去溶劑后，用乙酸乙酯(50 \nmL×2)提取殘余物。用濃HCl將水層調(diào)節(jié)至pH=2，并用乙酸乙酯(200 mL×4)提取。用\n1\n鹽水洗滌合并的提取物，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)\nδ ppm 7.26~7.30(m, 2H), 7.06(t, J=7.2Hz 1H), 6.93~6.95(m, 2H), 1.61(s, 6H); \n+\nLCMS(ESI+) m/z 181(M+H)。\n[0622] 步驟C\n[0623] 2-甲基-2-苯氧基丙酰胺\n[0624] 在氮?dú)夥諊拢蛴帽±鋮s的步驟B的2-甲基-2-苯氧基丙酸(0.01 mol)的\n無水CH2Cl2(150 mL)溶液中加入草酰氯(1.9 g，0.015 mol)。在室溫下攪拌該混合物1小\n時(shí)。減壓除去溶劑和過量的草酰氯。將得到的殘余物溶于無水CH2Cl2(50 mL)中，并將NH3\n氣體鼓入用冰浴冷卻的此溶液中。在室溫下將得到的混合物攪拌5分鐘，并用CH2Cl2稀釋。 \n1\n用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)\nδ ppm 7.27~7.31(m, 2H), 7.08(t, J=7.6Hz 1H), 6.95~6.97(m, 2H), 5.98(s, 1H), \n+\n1.61(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 180(M+H)。\n[0625] 步驟D\n[0626] 2-甲基-2-苯氧基丙腈\n[0627] 在0℃，向步驟C的2-甲基-2-苯氧基丙酰胺(0.01 mol)的無水CH2Cl2(50 mL)和\n三乙胺(3.03 g，0.03 mol)溶液中加入三氟乙酸酐(3.1 5 g，0.015 mol)。加入完成之后，\n將該溶液升溫至室溫，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。冷\n卻至室溫后，用CH2Cl2(100 mL)稀釋，該溶液用飽和NaHCO3水溶液(50 ml×3)、水和鹽水洗\n1\n滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32~7.36(m, \n2H), 7.14~7.20(m, 3H), 1.71(s, 6H)。\n[0628] 步驟E\n[0629] N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞氨酸乙酯\n[0630] 向用鈉(0.02 mol)和乙醇(50 mL)新制備的乙醇鈉的乙醇溶液中加入步驟D的\n2-甲基-2-苯氧基丙腈(0.05 mol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，而后加入乙酸(0.07 \nmol)，而后加入NH2CN(0.05 mol)。攪拌該混合物3小時(shí)，并將溶劑除去。用硅膠柱色譜\n1\n純化殘余物(移動(dòng)相∶石油醚/乙酸乙酯=4:1～1:1)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 \nMHz, CDCl3)δ ppm 7.27(t, J=8.0Hz 2H), 7.05(t, J=7.2Hz 1H), 6.88~6.90(m, \n2H), 4.38(q, J=7.2Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n233(M+H)。\n[0631] 實(shí)施例1\n[0632] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基\n丙脒\(yùn)n[0633] A-958549實(shí)施例1A\n[0634] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙酰胺\n[0635] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成標(biāo)題化合物。\n[0636] 實(shí)施例1B\n[0637] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基硫代丙酰\n胺\n[0638] 向?qū)嵤├?A(0.76 g，2 mmol)的甲苯(25 mL)溶液中加入Lawesson's試劑(0.81 \ng，2 mmol)，而后在80℃下加熱該反應(yīng)混合物4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘余\n物在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。\n+\n用快速色譜純化殘余物(SiO2，0-40%乙酸乙酯/己烷)，提供標(biāo)題化合物。MS(DCI) m/z \n+\n398(M+H)。\n[0639] 實(shí)施例1C\n[0640] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基\n丙脒\(yùn)n[0641] 將實(shí)施例1B(0.46 g，2.0 mmol)的乙腈(20 mL)溶液用氰胺(0.12 g，2.9 mmol)、\n乙酸汞(II)(0.56 g，1.7 mmol)和三乙胺(0.33 mL，2.3 mmol)處理，并將反應(yīng)混合物在\n80℃下加熱18小時(shí)。然后將該混合物減壓濃縮，并將殘余物在飽和NaHCO3和乙酸乙酯之\n間分配。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并將殘余物用快速色譜純化(己烷-乙\n1\n酸乙酯，1:2)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.36-1.81(m, 16 H), \n1.97-2.09(m, 1 H), 2.15-2.28(m, 2 H), 4.01(s, 1 H), 4.51(s, 1 H), 7.16-7.35(m, \n+\n2 H), 7.57(dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.88(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI) m/z \n+\n406(M+H)。\n[0642] 實(shí)施例2\n[0643] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-(2-甲基苯基)乙脒\(yùn)n[0644] 將E-2-氨基-5-羥基金剛烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(0.35 g，2.0 mmol)和(E)-N-氰基-2-鄰甲苯基亞氨逐乙酸乙酯\n(acetimidate，美國專利申請公開US2006/0025614)(0.42 g，2.0 mmol)的混合物在乙醇(1 \nmL)中、在80℃下攪拌16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該反應(yīng)混合物，并用快速色譜純化，使\n1\n用0-100%乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，提供標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.38(d, J=12.9 Hz, 2 H), 1.55-1.90(m, 7 H), 1.93-2.20(m, 4 H), 2.30(s, 3 H), \n3.89(s, 2 H), 3.95(dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1 H), 4.43-4.52(m, 1 H), 7.00(dd, J=5.1, \n+ +\n3.7 Hz, 1 H), 7.12-7.32(m, 3 H), 8.57(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(DCI) m/z 324(M+H). \nC21H27ClN2O3S2?0.5H2O的分析計(jì)算值:C,72.26; H, 7.88; N, 12.64.實(shí)測值: C, 72.82; \nH, 7.65, N, 13.08。\n[0645] 實(shí)施例3\n[0646] 1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒\(yùn)n[0647] 實(shí)施例3A\n[0648] 1-(4-氯苯基)環(huán)丁烷甲亞氨酸（carbimidate）乙酯鹽酸鹽\n[0649] 在0℃下，向冷卻的1-(4-氯苯基)環(huán)丁腈(5.0 g，26.1 mmol，Aldrich)和乙醇\n(2.3 mL，39.1 mmol)溶液中鼓入HCl氣體30分鐘。在4℃下靜置24小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)\n+ +\n混合物，并與二乙醚一起研磨。收集沉淀，干燥，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 238(M+H)。\n[0650] 實(shí)施例3B\n[0651] 1 - ( 4 -氯苯基) - N-氰基環(huán)丁烷甲亞氨酸乙酯\n[0652] 向?qū)嵤├?A(2.5 g，9.1 mmol)的乙腈(7 mL)溶液中加入磷酸一鈉一水合物(5.0 \ng，36.5 mmol)、磷酸氫二鈉七水合物(4.9 g，18.2 mmol)和氰胺(0.8 g，18.2 mmol)的水\n溶液(70.0 mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物72小時(shí)，而后用二氯甲烷(3×30 mL)提取該\n+\n混合物。用無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取物，過濾，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI ) +\nm/z 263(M+H)。\n[0653] 實(shí)施例3C\n[0654] 1-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒\(yùn)n[0655] 將E-2-氨基-5-羥基金剛烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(0.2 g，1.2 mmol)和實(shí)施例3B(0.3 g，1.2 mmol)的混合物在80℃\n下攪拌16小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物，溶于二氯甲烷(2 mL)中，用柱色譜純化，使用\nTM 1\nAnalogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.46(m, 2 H), 1.52-1.69(m, 6 H), 1.71-1.82(m, \n2 H), 1.82-1.95(m, 2 H), 1.99-2.08(m, 1 H), 2.11-2.24(m, 2 H), 2.60-2.73(m, 2 \nH), 2.72-2.87(m, 2 H), 3.62-3.89(m, 1 H), 4.44(s, 1 H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 2 \n+ +\nH), 7.66(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.70(d, J=8.7 Hz, 2 H)); MS(ESI) m/z 384(M+H). \nC22H26ClN3O的分析計(jì)算值:C, 68.83; H, 6.83; N, 10.95. 實(shí)測值:C, 69.05; H, 7.28; \nN, 10.46。\n[0656] 實(shí)施例4\n[0657] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0658] 實(shí)施例4A\n[0659] 2-(2,4-二氟苯基)亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽\n[0660] 使用實(shí)施例3A所描述的方法，處理商購的2-(2,4-二氟苯基)乙腈(Aldrich)、\n+ +\nHCl氣體和乙醇，只不過反應(yīng)時(shí)間是72小時(shí)，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 200(M+H)。\n[0661] 實(shí)施例4B\n[0662] N-氰基-2-(2,4-二氟苯基)亞氨逐乙酸乙酯\n[0663] 向?qū)嵤├?A(7.0 g，29.7 mmol)的乙醇(100 mL)溶液中加入氰胺(1.25 g，29.7 \nmmol)的二乙醚(25 mL)溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3天。然后過濾該反應(yīng)混合物，\n+ +\n并將濾液濃縮，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 225(M+H)。\n[0664] 實(shí)施例4C\n[0665] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0666] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例4B替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.45(m, 2 H), 1.55-1.73(m, 6 H), 1.74-1.94(m, \n2 H), 1.96-2.19(m, 3 H), 3.83-3.91(m, 1 H), 3.94(s, 2 H), 4.47(s, 1 H), \n7.10(td, J=8.5, 3.4 Hz, 1 H), 7.19-7.44(m, 2 H), 8.69(d, J=6.8 Hz, 1 H); \n+ +\nMS(ESI) m/z 346(M+H)。\n[0667] 實(shí)施例5\n[0668] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0669] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用N-氰基-2-(2-氟苯基)亞氨逐乙酸乙酯\n1\n(美國專利申請公開US2006/0025614)替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。 H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.45(m, 2 H), 1.56-1.76(m, 6 H), 1.76-1.93(m, 2 H), \n1.95-2.19(m, 3 H), 3.85-3.92(m, 1 H), 3.97(s, 2 H), 4.47(s, 1 H), 7.19(d, 3 \n+ +\nH), 7.37(d, 1 H), 8.69(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 328(M+H).C19H22FN3O的分\n析計(jì)算值:C,69.70; H,6.77; N,12.83實(shí)測值:C,69.31; H, 6.87; N, 12.54。\n[0670] 實(shí)施例6\n[0671] (1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0672] 實(shí)施例6A\n[0673] 2-(2-氯代吡啶-3-基)亞氨逐乙酸乙酯\n[0674] 在0℃下，向冷卻的2-(2-氯代吡啶-3-基)乙腈(Synthesis(6)，528-30，1992)\n(1.7 g，11.1 mmol)、乙醇(1.0 mL，16.7 mmol)和二氯甲烷(25 mL)的溶液中鼓入HCl氣\n體30分鐘。在4℃下靜置24小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物與二乙醚一起研磨。\n+ +\n收集沉淀，干燥，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 199(M+H)。\n[0675] 實(shí)施例6B\n[0676] 2-(2-氯代吡啶-3-基)-N-氰基亞氨逐乙酸乙酯\n[0677] 使用實(shí)施例4B所描述的方法，處理實(shí)施例6A和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 224(M+H)。\n[0678] 實(shí)施例6C\n[0679] (1E)-2-(2-氯代吡啶-3-基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0680] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例6B替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.47(m, 2 H), 1.56-1.73(m, 6 H), 1.76-1.92(m, \n2 H), 1.97-2.19(m, 3 H), 3.90-3.98(m, 1 H), 4.05(s, 2 H), 4.48(s, 1 H), \n7.46(dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1 H), 7.62(dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.36(dd, J=4.6, 1.9 \n+ +\nHz, 1 H), 8.74(d, J=6.4 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 345(M+H). C18H21ClN4O?0.05H2O的\n分析計(jì)算值:C,62.53; H,6.15; N, 16.20實(shí)測值:C,62.13; H, 6.02; N, 16.58。\n[0681] 實(shí)施例7\n[0682] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0683] 實(shí)施例7A\n[0684] 2-(4-氯苯氧基)亞氨逐乙酸乙酯鹽酸鹽\n[0685] 使用實(shí)施例4A所描述的方法，處理商購的2-(4-氯苯氧基)乙腈(Aldrich)、HCl\n+ +\n氣體和乙醇，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 214(M+H)。\n[0686] 實(shí)施例7B\n[0687] 2-(4-氯苯氧基)-N-氰基亞氨逐乙酸乙酯\n[0688] 使用實(shí)施例4B所描述的方法，處理實(shí)施例7A和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 239(M+H)。\n[0689] 實(shí)施例7C\n[0690] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]乙脒\(yùn)n[0691] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例7B替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.42(m, 2 H), 1.55-1.70(m, 6 H), 1.73-1.84(m, \n2 H), 1.95-2.15(m, 3 H), 3.78-3.90(m, 1 H), 4.47(s, 1 H), 4.93(s, 2 H), \n+\n6.90-7.10(m, 2 H), 7.31-7.49(m, 2 H), 8.60(d, J=5.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n360(M+H)。 C19H22ClN3O2?0.1H2O的分析計(jì)算值:C, 63.10; H, 6.19; N, 11.62。 實(shí)測\n值:C, 62.82; H, 6.32; N, 11.43。\n[0692] 實(shí)施例8\n[0693] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[0694] 實(shí)施例8A\n[0695] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽\n[0696] 使用實(shí)施例4A所描述的方法，處理商購的2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙腈\n+ +\n(Maybridge)、HCl氣體和乙醇，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 242(M+H)。\n[0697] 實(shí)施例8B\n[0698] 2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞氨酸乙酯\n[0699] 使用實(shí)施例3B所描述的方法，處理實(shí)施例8A和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 267(M+H)。\n[0700] 實(shí)施例8B的另一個(gè)制備方法\n[0701] 按照N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞氨酸乙酯(CI-1)的制備中所描述的方法，\n用4-氯酚替代苯酚，也可以制備實(shí)施例8B。\n[0702] 實(shí)施例8C\n[0703] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[0704] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例8B替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.31-1.48(m, 2 H), 1.57-1.77(m, 8 H), 1.64(s, 6 \nH), 1.94-2.04(m, 1 H), 2.14-2.25(m, 2 H), 3.90-4.02(m, 1 H), 4.50(s, 1 H), \n+\n6.96-7.06(m, 2 H), 7.32-7.43(m, 2 H), 7.57(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n388(M+H)。 C21H26ClN3O2?0.25H2O的分析計(jì)算值:C, 64.28; H, 6.81; N, 10.71。 實(shí)測\n值: C, 64.53; H, 6.70; N, 10.31。\n[0705] 實(shí)施例9\n[0706] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]硫代丙酰胺\n[0707] 實(shí)施例9A\n[0708] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙酰胺\n[0709] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成標(biāo)題化合物。\n[0710] 實(shí)施例9B\n[0711] 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]硫代丙酰胺\n[0712] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例9A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.83(m, 10 H), 1.87-2.15(m, 7 H), 2.41(s, 2 \nH), 2.87(s, 3 H), 4.28-4.53(m, 1 H), 7.13-7.31(m, 2 H), 7.55(dd, J=10.0, 1.9 \n+\nHz, 1 H), 9.43(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 460(M+H)。 C21H27ClN2O3S2的分析計(jì)\n算值:C, 57.06; H, 6.38; N, 3.17。 實(shí)測值:C, 57.16; H, 6.50; N, 3.05。\n[0713] 實(shí)施例10\n[0714] (1E)-N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒\(yùn)n[0715] 使用實(shí)施例2所描述的方法，處理實(shí)施例8B和(E)-4-氨基金剛烷-1-磺酰胺\n1\n(Sorensen等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，獲得標(biāo)題化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.54(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.70-1.82(m, 2 H), \n1.84-2.08(m, 7 H), 2.22-2.33(m, 2 H), 3.90-4.08(m, 1 H), 6.63(s, 2 H), 7.01(d, \n+\nJ=9.1 Hz, 2 H), 7.38(d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.67(d, J=6.3 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n451(M+H)。 C21H27ClN4O3S的分析計(jì)算值:C-55.93; H-6.03; N-12.42。 實(shí)測值: C-56.19; \nH-6.05; N-12.25。\n[0716] 實(shí)施例11\n[0717] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酸甲酯\n[0718] 實(shí)施例11A\n[0719] E-2-氨基-5-羧基金剛烷甲基酯\n[0720] 將E-2-氨基-5-羧基金剛烷甲基酯鹽酸鹽(Becker等人，Org. Process R & D，\n2008，12，1114-1118)(5 g，20.4 mmol)在飽和NaHCO3水溶液(60 mL)和二氯甲烷(100 mL)\n之間分配。將水層用二氯甲烷(3×50 mL)進(jìn)一步提取。用無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)提\n+ +\n取物，過濾，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 210(M+H)。\n[0721] 實(shí)施例11B\n[0722] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1-甲酸甲酯\n[0723] 使用實(shí)施例2所描述的方法，處理實(shí)施例8B和實(shí)施例11A，獲得標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.58(m, 2 H), 1.62-1.68(m, 6 H), 1.68-1.84(m, \n4 H), 1.85-1.96(m, 5 H), 2.10-2.23(m, 2 H), 3.59(s, 3 H), 3.98-4.11(m, 1 H), \n+\n6.96-7.07(m, 2 H), 7.32-7.44(m, 2 H), 7.65(d, J=6.3 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n430(M+H)。 C23H28ClN3O3的分析計(jì)算值:C-64.25; H-6.56; N-9.77。 實(shí)測值:C-64.31; \nH-6.58; N-9.79。\n[0724] 實(shí)施例12\n[0725] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]硫代\n丙酰胺\n[0726] 實(shí)施例12A\n[0727] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(1E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]硫代\n丙酰胺\n[0728] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成標(biāo)題化合物。\n[0729] 實(shí)施例12B\n[0730] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]硫代\n丙酰胺\n[0731] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例12A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.84(m, 10 H), 1.86-2.18(m, 8 H), 2.41(s, 2 \nH), 2.87(s, 3 H), 4.30-4.55(m, 1 H), 7.11-7.29(m, 1 H), 7.55(dd, J=10.0, 1.9 \n+\nHz, 1 H), 9.43(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 460(M+H)。 C21H27ClNFO3S2的分析\n計(jì)算值:C, 54.94; H, 5.92; N, 3.04。 實(shí)測值:C, 54.94; H, 6.11; N, 2.98。\n[0732] 實(shí)施例13\n[0733] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-甲氧基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛\n烷基]丙脒\(yùn)n[0734] 將實(shí)施例9(200 mg，0.45 mmol)的乙腈(20 mL)溶液用O-甲基羥胺鹽酸鹽(94 \nmg，1.1 mmol)、乙酸汞(II)(216 mg，0.67 mmol)和三乙胺(0.12 mL，0.90 mmol)處理。將\n該反應(yīng)混合物在80℃下加熱18小時(shí)。然后將該混合物減壓濃縮，并將殘余物在飽和NaHCO3\n水溶液和乙酸乙酯之間分配。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物\n1\n(己烷-乙酸乙酯，1:2)，得到標(biāo)題化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.36-1.70(m, \n10 H), 1.72-2.07(m, 9 H), 2.73-2.92(m, 3 H), 3.70(s, 3 H), 4.14(d, J=10.1 Hz, \n1 H), 5.32(d, J=10.1 Hz, 1 H), 6.95-7.04(m, 2 H), 7.25-7.39(m, 2 H); MS(DCI+) \n+\nm/z 455(M+H)。\n[0735] 實(shí)施例14\n[0736] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺\n[0737] 實(shí)施例14A\n[0738] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1－甲酸\n[0739] 向?qū)嵤├?1(0.48 g，1.1 mmol)的四氫呋喃(2 mL)、甲醇(4 mL)和水(4 mL)溶\n液中加入5N NaOH水溶液(1.1 mL，5.6 mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合\n物濃縮至一半體積，將pH值調(diào)節(jié)至～5，并將該混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)提取。用無\n水Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取物，過濾，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物粗品形式，其不用額外\n+ +\n純化就可以使用。MS(ESI) m/z 416(M+H)。\n[0740] 實(shí)施例14B\n[0741] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺\n[0742] 向?qū)嵤├?4A(0.37 g，0.9 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入1-羥基-苯\n并三唑水合物(0.16 g，1.1 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽\n(0.25 g，1.3 mmol)和30%氫氧化銨水溶液(1.0 mg，8.9 mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)\n混合物16小時(shí)，而后用水(10mL)淬滅。將水層用二氯甲烷(3×20 mL)提取。將合并的\n有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物用柱色譜純化，使用Analogix? \nTM 1\nIntelliflash 280 (SiO2，0-50%甲醇/乙酸乙酯(1/10)在己烷中)，獲得標(biāo)題化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.55(m, 2 H), 1.62-1.68(m, 6 H), 1.67-1.78(m, \n4 H), 1.82-1.94(m, 5 H), 2.08-2.20(m, 2 H), 3.98-4.06(m, 1 H), 6.74(s, 1 H), \n+\n6.96-7.06(m, 3 H), 7.33-7.45(m, 2 H), 7.62(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n415(M+H)。 C27H27ClN4O2的分析計(jì)算值:C-63.68, H-6.56, N-13.50。 實(shí)測值: C-63.35; \nH-6.53; N-13.06。\n[0743] 實(shí)施例15\n[0744] 1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒\(yùn)n[0745] 實(shí)施例15A\n[0746] 1-(3-氯苯氧基)環(huán)丁烷甲酸乙酯\n[0747] 向3-氯酚(7.5 g，58.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(125 mL)溶液中加入碳酸\n銫(28.3 g，87 mmol)，而后加入1-溴環(huán)丁烷甲酸乙酯(9.8 mL，58.0 mmol)。將該反應(yīng)混\n合物在55℃下攪拌過夜。過濾除去固體，并將濾液減壓濃縮。用柱色譜純化(二氧化硅，庚\n+ +\n烷/乙酸乙酯，7:1)，得到1-(3-氯苯氧基)環(huán)丁烷甲酸乙酯。MS(ESI) m/z 255(M+H)。\n[0748] 實(shí)施例15B\n[0749] 1-(3-氯苯氧基)環(huán)丁烷羧酸\n[0750] 在室溫下，將氫氧化鋰一水合物(1.7 g，40.3 mmol)加入到實(shí)施例15A(4.7 g，\n13.4 mmol)的四氫呋喃(320 mL)和水(160 mL)懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在55℃下攪\n拌過夜。將該反應(yīng)減壓濃縮，除去四氫呋喃，通過加入1M HCl水溶液酸化至pH～3，同時(shí)\n冷卻。過濾收集沉淀，在包含KOH的干燥器中干燥過夜。用庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 227(M+H)。\n[0751] 實(shí)施例15C\n[0752] (1E)-2-(3-氯苯氧基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙酰胺\n[0753] 向E-2-氨基-5-羥基金剛烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(0.25 g，1.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中加入實(shí)施例\n15B(0.34 g，1.5 mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲四氟\n硼酸鹽(0.72 g，2.2 mmol)和二異丙基乙胺(0.78 mL，4.5 mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混\n合物16小時(shí)，而后用水(10 mL)淬滅該反應(yīng)混合物。分離得到的各層，并將水層用乙酸乙\n酯(3×20 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物用\nTM\n柱色譜純化，使用Analogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-80%甲醇/二氯甲烷(1/10)在\n+ +\n二氯甲烷中)，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 376(M+H)。\n[0754] 實(shí)施例15D\n[0755] 1-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]環(huán)丁烷甲脒\(yùn)n[0756] 按照實(shí)施例1B和實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例15B替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)\n1\n題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17-1.38(m, 2 H), 1.48-1.70(m, 7 H), \n1.80-2.04(m, 6 H), 2.05-2.17(m, 2 H), 2.82-2.95(m, 2 H), 3.89-4.01(m, 1 H), \n4.44(s, 1 H), 6.74-6.91(m, 2 H), 7.07(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32(t, J=8.2 Hz, 1 \n+ +\nH), 7.73-7.86(m, 1 H); MS(ESI) m/z 400(M+H)。\n[0757] 實(shí)施例16\n[0758] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}硫代丙酰基)氨基]金剛\n烷-1-甲酸甲酯\n[0759] 實(shí)施例16A\n[0760] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙羰基)氨基]金剛烷-1-甲\n酸甲酯\n[0761] 按照Patel等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，750-755)所描述的方法，\n合成標(biāo)題化合物。\n[0762] 實(shí)施例16B\n[0763] (E)-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}硫代丙?；?氨基]金剛\n烷-1-甲酸甲酯\n[0764] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例16A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.66(m, 10 H), 1.74-1.96(m, 7 H), 2.15(d, \nJ=2.4 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 4.16-4.37(m, 1 H), 4.63(s, 2 H), 7.57-7.69(m, 2 \n+\nH), 7.70-7.82(m, 2 H), 9.01(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 460(M+H)。\n[0765] 實(shí)施例17\n[0766] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0767] 按照實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例16替代實(shí)施例1B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.59(m, 4 H), 1.65(s, 6 H), 1.72-1.96(m, 7 \nH), 2.08(d, J=2.0 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.98(d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.70(s, 2 \nH), 7.51(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.57-7.69(m, 2 H), 7.71-7.82(m, 2 H); MS(DCI+) m/\n+\nz 478(M+H)。 C25H30N3F3O3?0.75H2O的分析計(jì)算值:C, 61.15; H, 6.47; N, 8.56。 實(shí)測\n值: C, 61.24; H, 6.22; N, 8.20。\n[0768] 實(shí)施例18\n[0769] (1E)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金\n剛烷基]丙脒\(yùn)n[0770] 按照實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例12替代實(shí)施例1B，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.64(m, 1 H), 1.69(s, 6 H), 1.75-2.19(m, \n10 H), 2.33(s, 2 H), 2.86(s, 3 H), 4.08(s, 1 H), 7.17-7.36(m, 2 H), 7.58(dd, \n+\nJ=8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.96(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 478(M+H)。\n[0771] 實(shí)施例19\n[0772] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷\n基]丙脒\(yùn)n[0773] 按照實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例9替代實(shí)施例1B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.59(m, 1 H), 1.66(s, 6 H), 1.84-2.14(m, 10 \nH), 2.31(s, 2 H), 2.78-2.94(m, 3 H), 4.03(d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.96-7.07(m, \n+\n2 H), 7.33-7.46(m, 2 H), 7.68(d, J=6.4 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 450(M+H)。 \nC22H28N3O3S的分析計(jì)算值: C, 58.72; H, 6.27; N, 8.59。 實(shí)測值:C, 58.43; H, 6.43; \nN, 8.59。\n[0774] 實(shí)施例20\n[0775] N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n硫代丙酰胺\n[0776] 實(shí)施例20A\n[0777] N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n丙酰胺\n[0778] 按照Sorensen等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532)所描述的方\n法，合成標(biāo)題化合物。\n[0779] 實(shí)施例20B\n[0780] N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]\n硫代丙酰胺\n[0781] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例20A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.62(m, 3 H), 1.66(s, 6 H), 1.80-2.10(m, \n8 H), 2.31(s, 2 H), 4.24-4.48(m, 1 H), 6.63(s, 2 H), 7.07(d, J=8.3 Hz, 1 H), \n7.13-7.22(m, 1 H), 7.30-7.39(m, 1 H), 7.44(d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.11(d, J=7.1 \n+\nHz, 1 H); MS(DCI+) m/z 493(M+H)。\n[0782] 實(shí)施例21\n[0783] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0784] 實(shí)施例21A\n[0785] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙?；?氨\n基]金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0786] 按照Becker等人(Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)所描述的方法，合\n成標(biāo)題化合物。\n[0787] 實(shí)施例21B\n[0788] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0789] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例21A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.22-1.38(m, 6 H), 1.68(q, J=13.0 Hz, 4 H), \n1.81-2.06(m, 7 H), 2.19(s, 2 H), 3.32(s, 6 H), 3.52-3.76(m, 5 H), 4.24-4.42(m, \n1 H), 6.98(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.42(d, J=1.7 Hz, \n+\n1 H), 10.23(d, J=7.8 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 525(M+H)。\n[0790] 實(shí)施例22\n[0791] 3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒\(yùn)n[0792] 實(shí)施例22A\n[0793] 3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙腈\n[0794] 在0-5℃，向二異丙基氨基鋰(11.0 mL，21.9 mmol，2 M，在四氫呋喃中，Aldrich)\n的四氫呋喃(100 mL)溶液中加入異丁腈(2.0 mL，21.9 mmol)。攪拌30分鐘之后，在相同\n溫度下加入1-(溴甲基)-4-氯苯(3.0 g，14.6 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液。在室溫\n下攪拌2小時(shí)之后，用10%鹽酸(50 mL)處理該反應(yīng)混合物，減壓濃縮，除去四氫呋喃。用\n乙酸乙酯(3×50 mL)提取濃縮物。將合并的有機(jī)提取物依次用NaHCO3水溶液(50 mL)和\n鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。然后將殘余物用柱色譜純化，使用\nTM +\nAnalogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-30%乙酸乙酯/己烷)，獲得標(biāo)題化合物。MS(DCI) \n+\nm/z 211(M+NH4)。\n[0795] 實(shí)施例22B\n[0796] 3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽\n[0797] 使用實(shí)施例4A所描述的方法，處理實(shí)施例22A、HCl氣體和乙醇，獲得標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 240(M+H)。\n[0798] 實(shí)施例22C\n[0799] 3-(4-氯苯基)-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒\(yùn)n[0800] 將E-2-氨基-5-羥基金剛烷(Jaroskova等人，Tetrahedron Letters 2006，\n47(46)，8063-8067)(59 mg，0.36 mmol)和3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙亞氨酸乙酯(碳\n酸氫鹽洗滌實(shí)施例22B之后獲得)(85 mg，0.36 mmol)的混合物在120℃下攪拌16小\n時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，溶于二氯甲烷(2 mL)中，用制備HPLC純化(在Phenomenex? \nLuna? C8(2)5 um 100? AXIA?柱(30mm×75mm)上，使用20%至95%乙腈/10 mM乙酸銨\n1\n的梯度，經(jīng)過10分鐘，流速50 mL/分鐘)，提供標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.09-1.19(m, 2 H), 1.37(s, 6 H), 1.40-1.51(m, 2 H), 1.66-1.82(m, 4 \nH), 1.99-2.12(m, 7 H), 3.00(s, 2 H), 3.42-3.56(m, 1 H), 4.11(s, 1 H), 7.11(d, \n+ +\nJ=8.3 Hz, 2 H), 7.17-7.28(m, 2 H); MS(ESI) m/z 361(M+H)。\n[0801] 實(shí)施例23\n[0802] (1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒\(yùn)n[0803] 實(shí)施例23A\n[0804] 3-(4-氯苯基)-N-氰基-2,2-二甲基丙亞氨酸乙酯\n[0805] 使用實(shí)施例3B所描述的方法，處理實(shí)施例22A和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 265(M+H)。\n[0806] 實(shí)施例23B\n[0807] (1E)-3-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-2,2-二甲基丙脒\(yùn)n[0808] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例23A替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.32(m, 4 H), 1.35(s, 6 H), 1.50-1.70(m, 6 H), \n1.80-1.91(m, 1 H), 1.94-2.04(m, 2 H), 3.11(s, 2 H), 3.77-3.87(m, 1 H), 4.44(s, \n+\n1 H), 6.36(s, 1 H), 7.13(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 2 H); MS(ESI) m/\n+\nz 386(M+H).C21H28ClN3O?0.2乙酸乙酯的分析計(jì)算值:C-67.86; H-7.39; N-10.41.實(shí)測\n值C-67.48; H-7.51; N-10.17。\n[0809] 實(shí)施例24\n[0810] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1－甲酸\n[0811] 將實(shí)施例17(0.35 g，0.7 mmol)的甲醇∶四氫呋喃(1:1，10 mL)溶液用2N \nNaOH(0.5 mL，3.5 mmol)處理，并攪拌30小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，用水稀釋，酸化至\n1\npH～5，而后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.61(m, 3 H), 1.65(s, 6 H), 1.71-1.96(m, 8 H), \n2.06(s, 2 H), 3.89-4.04(m, 1 H), 4.70(s, 2 H), 7.51(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.63(d, \n+\nJ=8.3 Hz, 2 H), 7.69-7.87(m, 2 H), 12.12(s, 1 H); MS(DCI+) m/z 464(M+H)。\n[0812] 實(shí)施例25\n[0813] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酰胺\n[0814] 將實(shí)施例24(0.34 g，0.72 mmol)的CH2Cl2(20 mL)溶液用1H-苯并[d][1,2,3]\n1 3 3\n三唑-1-醇水合物(0.12 g，0.8 mmol)處理，而后用N-((乙基亞氨基)亞甲基)-N,N-二\n甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.17 g，0.91 mmol)處理，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然\n后加入30% NH4OH水溶液(0.5 mL，3.6 mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真\n空濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)\n層，干燥(MgSO4)，濃縮。用快速色譜純化，使用0-18%乙醇/乙酸乙酯作為洗脫液，提供標(biāo)\n1\n題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.39-1.58(m, 4 H), 1.61-1.90(m, 14 H), \n2.04(s, 2 H), 3.94(s, 1 H), 4.71(s, 1 H), 6.73(s, 1 H), 6.99(s, 1 H), 7.50(d, \n+\nJ=7.1 Hz, 1 H), 7.59-7.69(m, 2 H), 7.70-7.81(m, 2 H); MS(DCI+) m/z 463(M+H)。 \nC25H30N3F3O3 ?0.2 H2O的分析計(jì)算值:C, 61.84; H, 6.36; N, 12.02。 實(shí)測值:C, 61.64; \nH, 6.34; N, 11.97。\n[0815] 實(shí)施例26\n[0816] (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}硫代丙酰基)\n氨基]金剛烷-1－甲酸\n[0817] 將(E)-4-{2-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙?；鵟n氨基}-金剛烷-1－甲酸(0.085 mmol，美國專利申請2005/0277647)、Lawesson's試劑\n(0.085 mmol)和甲苯的攪拌溶液加熱至120℃，保持2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，\n并真空濃縮。使得到的殘余物通過短的快速硅膠塞過濾，首先用二氯甲烷洗脫，而后用乙\n酸乙酯洗脫。對于所需要的產(chǎn)物用LCMS證實(shí)收集的餾份進(jìn)行真空濃縮，并進(jìn)一步用反相\n1\nHPLC純化(YMC ODS Guardpak柱，乙腈/10 mM乙酸銨-水的梯度)，提供標(biāo)題化合物。H \nNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.41(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.72(m, 1H), 6.97(d, J=8 Hz, \n1H), 3.81(m, 1H), 3.66(m, 4H), 2.54(m, 4H), 2.07-1.69(m, 11H), 1.65-1.50(m, \n+\n2H), 1.13(s, 6H); MS(APCI) m/z 511(M+H)。\n[0818] 實(shí)施例27\n[0819] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐\n基]氧基}丙脒\(yùn)n[0820] 將實(shí)施例25的產(chǎn)物(73 mg，0.158 mmol)的二 烷/吡啶(1.5 mL/0.15 mL)溶\n液冷卻至0℃，并用三氟乙酸酐(0.022 mL，0.158 mmol)處理。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物\n18小時(shí)，真空濃縮，而后在乙酸乙酯和鹽水之間分配。用水(2 x 30 mL)洗滌有機(jī)層，干燥\n(MgSO4)，濃縮。用反相HPLC方法純化，使用Phenomenex? Luna? C8(2)5 um 100? AXIA?柱\n1\n(30mm×75mm)和10-100%乙腈和10 mM乙酸銨/水的梯度，提供標(biāo)題化合物。H NMR(300 \nMHz, CDCl3)δ ppm 1.43-1.63(m, 9 H), 1.84-2.28(m, 10 H), 3.90-4.09(m, 1 H), \n4.58(s, 2 H), 6.98(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.45(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.63(d, J=8.1 Hz, \n+\n2 H); MS(DCI+) m/z 445(M+H)。\n[0821] 實(shí)施例28\n[0822] (E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0823] (E)-4-({2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酸甲\n酯，按照Patel等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，750-755)所描述的方法，合成\n標(biāo)題化合物。\n[0824] 實(shí)施例28B\n[0825] (E)-4-({2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基硫代丙酰基}氨基)金剛烷-1-甲\n酸甲酯\n[0826] 向?qū)嵤├?8A(2.1g，5 mmol)的四氫呋喃(25 mL)溶液中加入Lawesson試劑(2.04 \nmg，5 mmol)，并將反應(yīng)混合物在50℃下加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘余物\n在飽和NaHCO3和乙酸乙酯之間分配。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用快速色\n+\n譜純化殘余物(SiO2，0-40%乙酸乙酯/己烷)，提供標(biāo)題化合物。MS(DCI+) m/z 432(M+H)。\n[0827] 實(shí)施例28C\n[0828] (E)-4-({(1E)-N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)\n金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0829] 按照實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例28B替代實(shí)施例1B，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.56(m, 4 H), 1.63(s, 6 H), 1.70-2.13(m, \n9 H), 3.58(s, 3 H), 3.67-3.79(m, 3 H), 3.97(d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.50(s, 2 H), \n6.90-7.01(m, 2 H), 7.28-7.39(m, 2 H), 7.55(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n440(M+H)。\n[0830] 實(shí)施例29\n[0831] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0832] 將實(shí)施例21(366 mg，0.7 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中用1摩爾三乙基氧 四氟\n硼酸鹽的二氯甲烷(1 mL，1 mmol)溶液處理。在45℃下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。真空\n濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物溶于乙醇中，而后用氰胺(120 mg，2.8 mmol)和三乙胺(0.3 \nmL，2.2 mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱18小時(shí)，而后真空濃縮。將殘余物在\n乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)層，真空濃縮。用快速色譜純化(SiO2，0-10%乙\n1\n醇/乙酸乙酯)，提供標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.28-1.43(m, 6 H), \n1.51-2.20(m, 13 H), 2.54-2.64(m, 4 H), 3.60(s, 3 H), 3.66(s, 4 H), 4.14(s, 1 \nH), 6.99(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.67(d, \n+\nJ=5.6 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 533(M+H)。\n[0833] 實(shí)施例30\n[0834] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1－甲酸\n[0835] 按照實(shí)施例14A所描述的方法，用實(shí)施例29替代實(shí)施例11，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.33(m, 6 H), 1.53(d, J=12.5 Hz, 2 H), \n1.64-2.10(m, 12 H), 2.50-2.63(m, 4 H), 3.64(s, 4 H), 3.81(s, 1 H), 6.98(d, \nJ=8.8 Hz, 1 H), 7.26(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.41(s, \n+\n1 H); MS(DCI+) m/z 519(M+H)。\n[0836] 實(shí)施例31\n[0837] (E)-4-[((1E)-N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺\n[0838] 按照實(shí)施例14B所描述的方法，用實(shí)施例30替代實(shí)施例14A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.35(s, 6 H), 1.50-2.18(m, 13 H), 2.52-2.66(m, \n4 H), 3.67(s, 4 H), 4.11(s, 1 H), 6.74(s, 1 H), 6.99(d, J=9.2 Hz, 2 H), \n7.81(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.66(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/\nz 518(M+H)+。 C26H34F3N7O的分析計(jì)算值: C, 60.34; H, 6.65; N, 18.94。實(shí)測值: C, \n60.34; H, 6.65; N, 18.55。\n[0839] 實(shí)施例32\n[0840] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]-5-硫代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)煙腈\n[0841] 實(shí)施例32A\n[0842] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]-5-氧代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)煙腈\n[0843] 按照下列參考文獻(xiàn)中所描述的方法，合成標(biāo)題化合物：Yeh等人，Bioorg. Med. \nChem. Lett. 2006，16，5555-5560。\n[0844] 實(shí)施例32B\n[0845] 6-({4,4-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]-5-硫代吡咯\n烷-3-基}甲氧基)煙腈\n[0846] 按照實(shí)施例28所描述的方法，用實(shí)施例32A替代實(shí)施例28A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.97-1.13(m, 3 H), 1.18-1.39(m, 3 H), 1.61(t, \nJ=14.7 Hz, 2 H), 1.75-2.23(m, 10 H), 2.76-2.97(m, 3 H), 3.87(dd, J=10.9, 8.5 \nHz, 1 H), 4.13(dd, J=11.1, 7.9 Hz, 1 H), 4.28-4.64(m, 3 H), 6.85(d, J=8.7 Hz, \n1 H), 8.24(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.72(d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.51(s, 1 H), \n+\n9.84(s, 1 H); MS(DCI+) m/z 474(M+H)。\n[0847] 實(shí)施例33\n[0848] (2Z)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-1-[(E)-5-(甲基磺\n?；?-2-金剛烷基]吡咯烷-2-亞基氰胺\n[0849] 按照實(shí)施例29所描述的方法，用實(shí)施例32替代實(shí)施例21，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23-1.36(m, 3 H), 1.52(s, 3 H), 1.56(s, 1 \nH), 1.68-2.25(m, 12 H), 2.43(s, 2 H), 2.57-2.74(m, 1 H), 3.64-4.06(m, 4 H), \n4.35-4.64(m, 2 H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.18(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), \n+\n8.72(d, J=2.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 482(M+H)。\n[0850] 實(shí)施例34\n[0851] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-硫代甲酰胺\n[0852] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用(S)-1-(3-氯-2-甲基苯磺酰)-N-環(huán)己基\n1\n哌啶-3-甲酰胺替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.05-1.36(m, 5 H), 1.45-1.95(m, 9 H), 2.57-2.68(m, 1 H), 2.59(s, 3 H), 2.78(t, \n1 H), 2.99(t, J=11.5 Hz, 1 H), 3.48-3.70(m, 2 H), 4.01-4.33(m, 1 H), 7.46(t, \n+\nJ=7.9 Hz, 1 H), 7.80(t, J=8.3 Hz, 2 H), 9.88(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n415(M+H)。\n[0853] 實(shí)施例35\n[0854] (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N'-氰基-N-環(huán)己基哌啶-3-甲脒\(yùn)n[0855] 向?qū)嵤├?4(200 mg，0.48 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入三乙基氧 四\n氟硼酸鹽(0.96 mL，0.96 mmol，1 M，在二氯甲烷中)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。然\n后將該反應(yīng)混合物加熱到50℃，再保持3天，同時(shí)繼續(xù)攪拌。冷卻該反應(yīng)混合物，濃縮，在醚\n中研磨。將獲得的產(chǎn)物溶于乙醇(2 mL)和氰胺(61 mg，1.4mmol)中，并加入三乙胺(0.2 \nmL，1.4 mmol)。在80℃下攪拌16小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)混合物，用水(10mL)稀釋，并用乙酸\n乙酯(3 x 10 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘\nTM\n余物用柱色譜純化，使用Analogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.04-1.34(m, 5 H), 1.44-1.91(m, 9 H), 2.60(s, 3 \nH), 2.60-2.70(m, 1 H), 2.83-2.98(m, 1 H), 3.08(t, J=11.4 Hz, 1 H), 3.64(t, 3 \nH), 7.47(t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.83-7.89(m, 1 H), \n+ +\n8.31(d, J=7.5 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 423(M+H)。 C20H27ClN4O2S的分析計(jì)算值: C, \n56.79; H, 6.43; N, 13.29。 實(shí)測值: C, 56.42; H, 6.41; N, 12.98。\n[0856] 實(shí)施例36\n[0857] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1－甲酸\n[0858] 本文描述了實(shí)施例14A的另一個(gè)制備方法。向?qū)嵤├?4B(50 mg，0.12 mmol)的\n1,4-二 烷(0.5 mL)溶液中加入5M鹽酸/水(0.5 mL，2.5 mmol)。在60℃下攪拌6小時(shí)\n之后，冷卻該反應(yīng)混合物，用水(5mL)稀釋，并用乙酸乙酯(2 x 10 mL)提取。將合并的有\(zhòng)n機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。用制備HPLC純化殘余物(在Phenomenex? \nLuna? C8(2)5 um 100? AXIA?柱(30mm×75mm)上，使用10-95%(乙腈/0.1%三氟乙酸-水)\n1\n的梯度，流速50 mL/min，經(jīng)過10分鐘)，獲得標(biāo)題化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.46-1.57(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.69-1.77(m, 2 H), 1.77-1.82(m, 2 H), \n1.84-1.93(m, 5 H), 2.11-2.22(m, 2 H), 3.95-4.08(m, 1 H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 2 \n+\nH), 7.38(d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.64(d, J=6.1 Hz, 1 H), 12.13(s, 1 H); MS(ESI) m/\n+\nz 416(M+H)。\n[0859] 實(shí)施例37\n[0860] (1E)-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[0861] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，分別用E-4-氨基-金剛烷-1-腈(國際公開WO \n2007/118185，2007年10月18日申請)和實(shí)施例8B替代E-2-氨基-5-羥基金剛烷和實(shí)施\n1\n例3B，合成標(biāo)題化合物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.61(m, 2 H), 1.65(s, \n6 H), 1.68-1.79(m, 2 H), 1.85-1.92(m, 1 H), 1.96-2.00(m, 2 H), 2.07-2.13(m, 4 \nH), 2.15-2.22(m, 2 H), 4.04(d, 1 H), 6.99(dt, 2 H), 7.34-7.43(m, 2 H), 7.63(d, \n+ +\nJ=6.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 397(M+H)。 C22H26ClN4O的分析計(jì)算值: C, 66.57; H, \n6.35; N, 14.12。 實(shí)測值: C, 66.39; H, 6.26; N, 14.22。\n[0862] 實(shí)施例38\n[0863] (1E)-2-(4- 氯 苯 氧 基)-N'- 氰 基 -N- 六 氫-2,5- 甲 橋 并 環(huán) 戊 二\n烯-3a(1H)-基-2-甲基丙脒\(yùn)n[0864] 將3-降金剛烷胺鹽酸鹽(100 mg，0.58 mmol)、三乙胺(0.24 mL，1.73 mmol)和\n實(shí)施例8B(184 mg，0.69 mmol)在乙醇(2 mL)中的混合物、在80℃下攪拌16小時(shí)。然后\n冷卻該反應(yīng)混合物，濃縮，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋。將含水混合物用乙酸乙酯(3 \nx 20 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。用制備HPLC\n純化殘余物(在Phenomenex? Luna? C8(2)5 um 100? AXIA?柱(30mm×75mm)上，使用\n50-95%(乙腈/10 mM三氟乙酸-水)的梯度，流速50 mL/min，經(jīng)過10分鐘)，獲得標(biāo)題化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.58(m, 4 H), 1.64(s, 6 H), 1.85-2.16(m, \n6 H), 2.19-2.30(m, 2 H), 2.58(t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.96(dt, 2 H), 7.37(dt, 2 H), \n+ +\n8.06(s, 1 H); MS(ESI) m/z 358(M+H)。\n[0865] 實(shí)施例39\n3,7\n[0866] (1E)-N-[(4s)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.1 ]癸-4-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰\n基-2-甲基丙脒\(yùn)n3,7\n[0867] 將l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1 )癸-4s-胺二鹽酸鹽(Synthesis，11，1080-2，1992)\n(80 mg，0.36 mmol)、三乙胺(0.15 mL，1.1 mmol)和實(shí)施例8B(142 mg，0.53 mmol)在乙醇\n(2 mL)中的混合物、在80℃下攪拌16小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物，濃縮，用飽和NaHCO3\n水溶液(10mL)稀釋。將含水混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物\n用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。用制備HPLC純化殘余物(在Phenomenex? Luna? \nC8(2)5 um 100? AXIA?柱(30mm×75mm)上，使用10-95%(乙腈/0.1%三氟乙酸-水)\n1\n的梯度，流速50 mL/min，經(jīng)過10分鐘)，獲得標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.20-1.31(m, 3 H), 1.69(s, 6 H), 1.73-2.01(m, 4 H), 3.18-3.63(m, 6 H), \n4.19-4.31(m, 1 H), 6.96-7.03(m, 2 H), 7.32-7.43(m, 2 H), 7.87(d, J=5.4 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 373(M+H)。\n[0868] 實(shí)施例40\n[0869] N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\(yùn)n[0870] 按照實(shí)施例39所描述的方法，用奎寧環(huán)-3-胺二鹽酸鹽(Aldrich)替代l-氮雜\n3,7 1\n三環(huán)[3.3.1.1 )癸-4s-胺二鹽酸鹽，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.18-1.31(m, 1 H), 1.59-1.73(m, 6 H), 1.72-1.99(m, 3 H), 2.23-2.37(m, 1 H), \n3.09-3.79(m, 6 H), 4.28-4.53(m, 1 H), 6.96-7.06(m, 2 H), 7.34-7.45(m, 2 H), \n+ +\n8.66-8.84(m, 1 H); MS(ESI) m/z 347(M+H)。\n[0871] 實(shí)施例41\n[0872] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-環(huán)辛基-2-甲基丙脒\(yùn)n[0873] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用環(huán)辛胺(Aldrich)和實(shí)施例8B分別替代E-2-氨\n1\n基-5-羥基金剛烷和實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.37-1.57(m, 7 H), 1.59(s, 6 H), 1.61-1.79(m, 7 H), 4.02-4.18(m, 1 H), 6.94(d, \n+\nJ=9.2 Hz, 2 H), 7.37(d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.43(d, J=8.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n348(M+H)。 C19H26ClN3O的分析計(jì)算值: C, 65.60; H, 7.53; N, 12.08。 實(shí)測值: C, \n65.70; H, 7.35; N, 11.97。\n[0874] 實(shí)施例42\n[0875] N-[外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\(yùn)n[0876] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用外-2-氨基降冰片烷(Aldrich)和實(shí)施例8B分別\n1\n替代E-2-氨基-5-羥基金剛烷和實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.03-1.23(m, 3 H), 1.35-1.50(m, 3 H), 1.56-1.62(m, 6 H), 1.61-1.66(m, \n2 H), 2.18-2.23(m, 1 H), 2.24-2.33(m, 1 H), 3.68-3.83(m, 1 H), 6.88-7.00(m, \n+\n2 H), 7.32-7.44(m, J=9.2 Hz, 2 H), 8.13(d, J=5.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n332(M+H)。C18H22ClN3O的分析計(jì)算值: C, 65.15; H, 6.68; N, 12.66。實(shí)測值: C, 65.18; \nH, 6.91; N, 12.43。\n[0877] 實(shí)施例43\n[0878] (1E)-N-1-金剛烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\(yùn)n[0879] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用1-金剛烷胺(Aldrich)和實(shí)施例8B分別替代\n1\nE-2-氨基-5-羥基金剛烷和實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.60-1.68(m, 6 H), 1.63(s, 6 H), 2.01-2.13(m, 9 H), 6.94-7.04(m, 2 H), 7.14(s, \n+ +\n1 H), 7.33-7.44(m, 2 H); MS(ESI) m/z 372(M+H)。 C21H26ClN3O的分析計(jì)算值: C, \n67.82; H, 7.05; N, 11.30。 實(shí)測值: C, 67.83; H, 6.87; N, 11.09。\n[0880] 實(shí)施例44\n[0881] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛\n烷-2-基]丙脒\(yùn)n[0882] 實(shí)施例44A\n[0883] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]丙酰胺\n[0884] 按照下列參考文獻(xiàn)中所描述的方法，合成標(biāo)題化合物：Sorensen, B.,等人，\n+\nBioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532。MS(DCI+) m/z 410(M+H)。\n[0885] 實(shí)施例44B\n[0886] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]硫代丙酰胺\n[0887] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例44A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.79(m, 10 H), 1.83-2.20(m, 7 H), 2.39(s, \n2 H), 2.87(s, 3 H), 4.32-4.49(m, 1 H), 7.02-7.24(m, 3 H), 7.22-7.45(m, 1 H), \n+\n9.42(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 426(M+H)。\n[0888] 實(shí)施例44C\n[0889] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金剛\n烷-2-基]丙脒\(yùn)n[0890] 在室溫下，將實(shí)施例44B(60 mg，0.14 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液用商購的三乙\n基氧 四氟硼酸鹽(1 M溶液，在四氫呋喃中，0.21 mL，0.21 mmol)逐滴處理。將該反應(yīng)混\n合物在45℃下攪拌16小時(shí)，而后真空濃縮。將乙醇(3 mL)加入到硫代亞胺酸鹽中，并將該\n混合物用氰胺(24 mg，0.57 mmol)和三乙胺(43 mg，0.42 mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在\n80℃加熱過夜。用反相HPLC方法純化，使用Phenomenex? Luna? C8, 5μM 100? AXIA?柱\n1\n(30mm×75mm)和10-100%乙腈和10 mM乙酸銨/水的梯度，提供標(biāo)題化合物。H NMR(500 \nMHz, CDCl3)δ ppm 1.57-1.81(m, 6 H), 1.87(d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.00-2.32(m, 9 \nH), 2.40(s, 2 H), 2.68-2.86(m, 3 H), 4.19(s, 1 H), 7.01-7.23(m, 4 H), 7.92(d, \n+\nJ=6.7 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 434(M+H)。\n[0891] 實(shí)施例45\n[0892] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)金剛\n烷-2-基]丙脒\(yùn)n[0893] 實(shí)施例45A\n[0894] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]丙酰胺\n[0895] 按照下列參考文獻(xiàn)中所描述的方法，合成標(biāo)題化合物：Sorensen, B.,等人，\nBioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，527-532。\n[0896] 實(shí)施例45B\n[0897] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]硫代丙\n酰胺\n[0898] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例45A替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.85(m, 9 H), 1.87-2.20(m, 8 H), 2.40(s, \n2 H), 2.87(s, 3 H), 4.32-4.46(m, 1 H), 6.94-7.13(m, 1 H), 7.14-7.32(m, 1 H), \n+\n7.32-7.51(m, 1 H), 9.40(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 444(M+H)。C21H27NF2O3S2\n的分析計(jì)算值: C, 56.86; H, 6.14; N, 3.16。實(shí)測值: C, 57.61; H, 5.82; N, 3.11。\n[0899] 實(shí)施例45C\n[0900] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛\n烷-2-基]丙脒\(yùn)n[0901] 按照實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例45B替代實(shí)施例1B，合成標(biāo)題化合\n1\n物。H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.39-1.77(m, 9 H), 1.86(t, J=14.0 Hz, 2 H), \n2.03-2.33(m, 8 H), 2.69-2.86(m, 3 H), 3.95-4.15(m, 1 H), 6.69-6.99(m, 2 H), \n+\n7.01-7.16(m, 1 H), 7.42(d, J=7.6 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 452(M+H)。\n[0902] 實(shí)施例46\n[0903] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1－甲酸\n[0904] 實(shí)施例46A\n[0905] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1-甲酸甲酯\n[0906] 使用實(shí)施例2所描述的方法，處理實(shí)施例8B和4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲\n酸甲酯(用碳酸氫鹽水溶液洗滌4-甲氧羰基-二環(huán)[2.2.2]辛-1-基氯化銨鹽所獲得，\n+ +\nPrime Organics)，獲得標(biāo)題化合物。LCMS(ESI) m/z 404(M+H)。\n[0907] 實(shí)施例46B\n[0908] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1－甲酸\n[0909] 按照實(shí)施例14A所描述的方法，用實(shí)施例46A替代實(shí)施例11，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(s, 6 H), 1.72-1.88(m, 6 H), 1.90-2.06(m, 6 H), \n+\n6.92-7.01(m, 2 H), 7.25(s, 1 H), 7.34-7.42(m, 2 H), 12.09(s, 1 H); MS(ESI) m/\n+\nz 391(M+H)。\n[0910] 實(shí)施例46的另一個(gè)制備方法\n[0911] 使用實(shí)施例87所描述的方法，用實(shí)施例8B替代N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞\n氨酸乙酯(CI-1)，也可以制備標(biāo)題化合物。用制備反相HPLC純化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10μm；45-85%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 \nnm處檢測]。\n[0912] 實(shí)施例47\n[0913] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.2]辛\n烷-1-甲酰胺\n[0914] 按照實(shí)施例14B所描述的方法，用實(shí)施例46B替代實(shí)施例14A，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(s, 6 H), 1.69-1.83(m, 6 H), 1.89-2.05(m, 6 \nH), 6.73(s, 1 H), 6.92-7.01(m, 2 H), 6.95(s, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.33-7.44(m, \n+ +\n2 H); MS(ESI) m/z 390(M+H)。\n[0915] 實(shí)施例47的第一個(gè)另一種制備方法\n[0916] 還使用實(shí)施例85所描述的方法，用4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(BA-6)\n替代4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)，制備實(shí)施例47。\n[0917] 實(shí)施例47的第二個(gè)另一種制備方法\n[0918] 將實(shí)施例8B(524 mg，2 mmol)和4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-腈(BA-1)(300 mg，\n2 mmol)混合，并在氮?dú)夥諊袑⒓儍舻幕旌衔锛訜嶂?30℃，攪拌3小時(shí)。冷卻后，將該混\n合物溶于少量的乙醇中，用制備反相HPLC純化[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 \nmm，10μm；40-60%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 nm處檢測]，得\n1\n到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 11.23(br, 1H), 9.72(s, 1H), 7.22(d, \nJ=8.5Hz, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 2.00~2.10(m, 12H), 1.50(s, \n+\n6H); LCMS(ESI+) m/z 389.7(M+H)。\n[0919] 實(shí)施例48(E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]\n庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0920] 實(shí)施例48A\n[0921] 2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基]-2-甲基丙酸\n甲酯\n[0922] 向(1R*,5S*,6R*)-6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(Steiner, G.,等\n人，Heterocycles，1995，40，319-330)(1.0 g，1.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)\n溶液中加入碳酸鉀(1.0 g，7.5 mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.4 mL，3.0 mmol，\nAldrich)。在80℃下攪拌16小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)混合物，并用水(30 mL)淬滅。用乙酸\n乙酯(3×50 mL)提取水層。將合并的有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。\nTM\n然后將殘余物用柱色譜純化，使用Analogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-50%乙酸乙酯/\n+ +\n己烷)，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 308(M+H)。\n[0923] 實(shí)施例48B\n[0924] (E)-4-({2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 雜 雙 環(huán) [3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0925] 向?qū)嵤├?8A(0.44 g，1.4 mmol)的甲醇(4 mL)和水(4 mL)溶液中加入5N \nNaOH水溶液(1.4 mL，7.1 mmol)。在60℃下攪拌16小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)混合物，用3N \nHCl中和至pH～7，濃縮，獲得粗品2-[(1S,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基丙酸。\n[0926] 向上述酸(1.0 g，3.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)和四氫呋喃(25 mL)\n溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(0.6 g，3.9 mmol，Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙\n基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.8 g，4.1 mmol，Aldrich)、(E)-4-氨基金剛烷-1-甲酸甲酯\n鹽酸鹽(Becker，C.L.,等人，Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)(0.8 g，3.4 mmol)和三乙胺(0.7 mL，5.1 mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)，而后用水(30 mL)淬\n滅。用二氯甲烷(3×50 mL)提取水層。將合并的有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并\nTM\n減壓濃縮。然后將殘余物用柱色譜純化，使用Analogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-50%\n+ +\n乙酸乙酯/己烷)，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 485(M+H)。\n[0927] 實(shí)施例48C\n[0928] (E)-4-({2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基 )-3- 氮 雜 雙 環(huán) [3.2.0]\n庚-3-基]-2-甲基硫代丙?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0929] 按照實(shí)施例1B所描述的方法，用實(shí)施例48B替代實(shí)施例1A，合成標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 501(M+H)。\n[0930] 實(shí)施例48D\n[0931] (E)-4-({(1E)-2-[(1R*,5S*,6R*)-6-(4- 氯 苯 基)-3- 氮 雜 雙 環(huán) [3.2.0]\n庚-3-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲酸甲酯\n[0932] 向?qū)嵤├?8C(240 mg，0.48 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入三乙基氧\n四氟硼酸鹽(1.5 mL，1.5 mmol，1 M，在二氯甲烷中，Aldrich)，并將混合物在50℃下攪拌\n3天。然后減壓濃縮該反應(yīng)混合物，并在醚中研磨。將獲得的沉淀溶于乙醇(2 mL)和氰胺\n(60 mg，1.5 mmol)中，并加入三乙胺(0.2 mL，1.5 mmol)。在80℃下攪拌16小時(shí)之后，冷\n卻該反應(yīng)混合物，減壓濃縮，并用水(10 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×10 mL)提取水層。將\n合并的有機(jī)提取物用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。然后將殘余物用柱色譜純化，\nTM\n使用Analogix? Intelliflash 280 (SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)，獲得標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.40(s, 3 H), 1.41(s, 3 H), 1.57-1.69(m, 2 H), \n1.77-1.99(m, 10 H), 2.07-2.31(m, 4 H), 2.40-2.49(m, 2 H), 2.68-2.94(m, 4 H), \n3.60(s, 3 H), 4.11-4.20(m, 1 H), 7.24-7.30(m, 2 H), 7.33-7.40(m, 2 H), 8.84(d, \n+ +\nJ=8.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 510(M+H)。\n[0933] 實(shí)施例49\n[0934] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\(yùn)n[0935] 在惰性氣氛中，向?qū)嵤├?(50 mg，0.13 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中加入甲\n酸銨(81 mg，1.3 mmol)和10% Pd/C(2 mg)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，\n過濾，減壓濃縮。將殘余物用制備HPLC純化(在Phenomenex? Luna? C8(2)5μm 100? \nAXIA?柱(30mm×75mm)上，使用20%至95%乙腈/10 mM乙酸銨的梯度，經(jīng)過10分鐘，流\n1\n速50 mL/分鐘)，提供標(biāo)題化合物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.47(m, \n2 H), 1.55-1.78(m, 9 H), 1.64(s, 6 H), 1.94-2.02(m, 1 H), 2.13-2.25(m, 2 \nH), 3.89-4.05(m, 1 H), 6.98(d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.12(t, J=7.3 Hz, 1 H), \n+ +\n7.27-7.41(m, 2 H), 7.59(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 354(M+H)。\n[0936] 實(shí)施例50\n[0937] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺\n1\n[0938] 按照實(shí)施例49所描述的方法，用實(shí)施例14B替代實(shí)施例8，合成標(biāo)題化合物。H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.56(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.67-1.78(m, 4 \nH), 1.79-1.94(m, 5 H), 2.10-2.19(m, 2 H), 3.97-4.09(m, 1 H), 6.73(s, 1 H), \n6.95-7.04(m, 3 H), 7.08-7.17(m, 1 H), 7.29-7.40(m, 2 H), 7.65(d, J=6.8 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 381(M+H)。\n[0939] 實(shí)施例51\n[0940] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙\n脒\(yùn)n[0941] 實(shí)施例51A\n[0942] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺\n[0943] 向2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(10.0 g，46.3 mmol，Chembridge)的二氯\n甲烷(200 mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(8.5 g，55.5 mmol，Aldrich)、N-(3-二\n甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.6 g，55.5 mmol，Aldrich)和氫氧化銨(54.0 \ng，463 mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)，而后用水(100 mL)淬滅。用二氯甲烷\n(3×100 mL)提取水層。用鹽水、5%枸櫞酸和鹽水(各自100 mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，\n+ +\n用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI ) m/z 233(M+NH4)。\n[0944] 實(shí)施例51B\n[0945] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙腈\n[0946] 在0℃，向?qū)嵤├?1A(0.9 g，4.0 mmol)的二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(2.2 mL，\n15.8 mmol)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸酐(1.6 mL，11.9 mmol)。將該反應(yīng)混合物升溫至\n室溫，攪拌三個(gè)小時(shí)，而后加入甲醇，猝滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3水溶液洗滌該反應(yīng)混合物，用\n無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物用柱色譜純化，使用Analogix? Intelliflash \nTM 1\n280 (SiO2，0-100%甲醇/乙酸乙酯(1/10)在己烷中)，獲得標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.71(s, 6 H), 7.08-7.18(m, 1 H), 7.36-7.49(m, 2 H)。\n[0947] 實(shí)施例51C\n[0948] 2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽\n[0949] 在0℃下，向?qū)嵤├?1B(6.5 g，33 mmol)和乙醇(9.6 mL，165 mmol)的二氯甲\n烷(10 mL)冷卻溶液中鼓入HCl氣體30分鐘。將該反應(yīng)保持在冰箱中、在4℃下60小\n+\n時(shí)。然后濃縮該反應(yīng)混合物，并與二乙醚一起研磨，獲得標(biāo)題化合物的沉淀。MS(ESI) m/z \n+\n244(M+H)。\n[0950] 實(shí)施例51D\n[0951] N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亞氨酸乙酯\n[0952] 使用實(shí)施例3B所描述的方法，處理實(shí)施例51C和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 286(M+NH4)。\n[0953] 實(shí)施例51E\n[0954] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙\n脒\(yùn)n[0955] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例51D替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm .39-1.50(m, 2 H), 1.62(s, 6 H), 1.62-1.80(m, \n8 H), 1.99-2.10(m, 1 H), 2.14-2.25(m, 2 H), 3.93-4.04(m, 1 H), 4.50(s, 1 H), \n+\n7.01-7.18(m, 1 H), 7.25-7.49(m, 2 H), 7.82(d, J=6.4 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n390(M+H)。\n[0956] 實(shí)施例52\n[0957] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒\(yùn)n[0958] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，分別用E-4-氨基-金剛烷-1-腈(國際公開說明書\nWO 2007/118185，2007年10月18日申請)和實(shí)施例51D替代E-2-氨基-5-羥基金剛烷和實(shí)\n1\n施例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.69(m, 2 H), 1.63(s, \n6 H), 1.72-1.83(m, 2 H), 1.87-2.25(m, 8 H), 2.42-2.61(m, 1 H), 3.99-4.15(m, 1 \nH), 7.02-7.15(m, 1 H), 7.23-7.35(m, 1 H), 7.35-7.46(m, 1 H), 7.88(d, J=6.7 Hz, \n+ +\n1 H); MS(ESI) m/z 390(M+H)。\n[0959] 實(shí)施例53\n[0960] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-甲基\n丙脒\(yùn)n[0961] 實(shí)施例53A\n[0962] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯\n[0963] 將4-氯-2-氟苯酚(11.280g，77 mmol)、2-溴異丁酸乙酯(12.61 mL，85 mmol)和\n碳酸銫(37.6 g，115 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中的混合物、在55℃下攪拌18\n小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，并用乙酸乙酯(2×250 mL)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)\n+\n相，干燥(MgSO4)，濃縮。粗品不用額外純化就可以用于下一步。MS(DCI+) m/z 278(M+NH4)。\n[0964] 實(shí)施例53B\n[0965] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸\n[0966] 將實(shí)施例53A(18 g，70 mmol)在四氫呋喃(100 mL)和水(50 mL)的混合物中用\nLiOH(4.96 g，207 mmol)處理。在55℃攪拌該反應(yīng)混合物過夜，而后減壓濃縮，除去四氫\n呋喃。用乙酸乙酯(2×100 mL)提取堿性水層，提取出未反應(yīng)的起始苯酚。將水層酸化至\npH～3，用乙酸乙酯(2×200 mL)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮。粗\n+\n品不用額外純化就可以用于下一步。MS(DCI+) m/z 233(M+H)。\n[0967] 實(shí)施例53C\n[0968] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺\n[0969] 向?qū)嵤├?3B(14.6 g，62.8 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液中加入N1-((乙基亞\n3 3\n氨基)亞甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(8.50 g，55.5 mmol)，并將反應(yīng)混合\n物攪拌1小時(shí)。加入氫氧化銨(87 mL，628 mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)，而\n后用水(100 mL)淬滅。用二氯甲烷(3×100 mL)提取水層。用飽和NaHCO3、鹽水(100 mL)\n洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘余物與己烷/乙酸乙酯(95/5)一起研\(zhòng)n+\n磨，提供標(biāo)題化合物。MS(DCI+) m/z 232(M+H)。\n[0970] 實(shí)施例53D\n[0971] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙腈\n[0972] 在0℃，向?qū)嵤├?3C(8 g，34.5 mmol)的二氯甲烷(100 mL)和三乙胺(19.25 mL，\n138 mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(緩慢加入，14.63 mL，104 mmol)。加入之后，將溶液升\n溫至室溫，并攪拌2小時(shí)，而后加入甲醇(20 mL)，猝滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液洗滌該溶\nTM\n液，干燥(Na2SO4)，濃縮。用柱色譜純化殘余物，使用Analogix? Intelliflash 280 (SiO2，\n+\n0-60%乙酸乙酯/己烷)，提供標(biāo)題產(chǎn)物。MS(DCI+) m/z 214(M+H)。\n[0973] 實(shí)施例53E\n[0974] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽\n[0975] 在0℃下，向?qū)嵤├?3D(7.2 g，33.7 mmol)的乙醇(75 mL)和二氯甲烷(30 mL)\n冷卻溶液中鼓入HCl氣體30分鐘。將該反應(yīng)保持在冰箱中24-72小時(shí)(利用LCMS檢測)。\n然后濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物與二乙醚一起研磨。過濾收集標(biāo)題化合物。\n[0976] 實(shí)施例53F\n[0977] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞氨酸乙酯\n[0978] 將實(shí)施例53E(9.9 g，33.4 mmol)的乙腈(15 mL)溶液加入到單磷酸氫單鈉水合\n物(18.32 g，134 mmol)和磷酸氫鈉七水合物(17.92 g，66.9 mmol)的水(70 mL)溶液中，\n而后加入氰胺(2.81 g，66.9 mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物55小時(shí)，而后用二氯甲烷\n(3×50 mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取物，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI+) \n+\nm/z 302(M+NH4)。\n[0979] 實(shí)施例53G\n[0980] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-甲基\n丙脒\(yùn)n[0981] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，E-4-氨基金剛\n烷-1-腈(國際公開WO 2007/118185，2007年10月18日申請)替代E-5-羥基-2-氨\n1\n基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.84(m, 9 H), \n1.85-2.29(m, 10 H), 4.02-4.17(m, 1 H), 7.12-7.35(m, 2 H), 7.47-7.66(m, 1 H), \n+\n7.85(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 415(M+H)。 C22H24N4ClFO的分析計(jì)算值: C, \n63.69; H, 5.83; N, 13.50。 實(shí)測值: C, 63.50; H, 5.89; N, 13.32。\n[0982] 實(shí)施例54\n[0983] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎俓n烷-2-基]丙脒\(yùn)n[0984] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，(E)-4-氨基\n金 剛 烷 -1-磺 酰 胺(Sorensen, B.,等 人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，\n1\n527-532)替代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.45-1.72(m, 8 H), 1.73-2.14(m, 10 H), 2.27(s, 2 H), 6.63(s, 2 H), \n7.17-7.37(m, 2 H), 7.49-7.68(m, 1 H), 7.89(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n469(M+H)。C21H26N4ClFO3S的分析計(jì)算值:C, 63.69; H, 5.83; N, 13.50。 實(shí)測值:C, \n53.18; H, 5.95; N, 10.28。\n[0985] 實(shí)施例55\n[0986] (1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基\n丙脒\(yùn)n[0987] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.43(d, J=13.2 Hz, 2 H), 1.56-1.81(m, 14 \nH), 1.93-2.07(m, 1 H), 2.19(s, 2 H), 4.01(d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.50(s, 1 H), \n7.19-7.37(m, 2 H), 7.48-7.67(m, 1 H), 7.79(d, J=6.8 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n406(M+H)。 C21H25N3ClFO2·0.25H2O的分析計(jì)算值:C, 61.46; H, 6.26; N, 10.24。 實(shí)\n測值:C, 61.76; H, 6.26; N, 10.17。\n[0988] 實(shí)施例56\n[0989] N-[(外)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒\(yùn)n[0990] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用外-2-氨基降冰片烷(Aldrich)和實(shí)施例51D\n1\n分別替代E-2-氨基-5-羥基金剛烷和實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.00-1.25(m, 4 H), 1.37, 1.38(s, 3 H), 1.40-1.55(m, 4 H), 1.56, \n1.58(s, 3 H), 1.61-1.67(m, 1 H), 2.08-2.31(m, 2 H), 3.51-3.60, 3.70-3.80(m, 1 \nH), 6.98-7.21(m, 2 H), 7.25-7.41(m, 2 H), 7.66, 8.27(d, J=6.4 Hz, d, J=6.8 Hz, \n+ +\n1 H); MS(ESI) m/z 334(M+H)。\n[0991] 實(shí)施例57\n[0992] (1E)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎俓n烷-2-基]丙脒\(yùn)n[0993] 使用實(shí)施例3C所描述的方法，處理實(shí)施例51D和(E)-4-氨基金剛烷-1-磺酰胺\n(Sorensen，B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，獲得標(biāo)題化合物。 \n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.57(m, 2 H), 1.63(s, 6 H), 1.74-2.11(m, \n9 H), 2.22-2.32(m, 2 H), 3.96-4.06(m, 1 H), 6.64(s, 2 H), 7.08(t, J=7.8 Hz, 1 \n+\nH), 7.27-7.35(m, 1 H), 7.38-7.45(m, 1 H), 7.92(d, J=6.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z \n+\n456(M+H)。\n[0994] 實(shí)施例58\n[0995] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 羥 基 金 剛\n烷-2-基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[0996] 實(shí)施例58A\n[0997] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酰胺\n[0998] 按照實(shí)施例51A所描述的方法，用2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酸替\n代2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸，合成標(biāo)題化合物。(Liu, P.,等人，Journal of \n+ +\nMedicinal Chemistry, 2007, 50,15, 3427-3430)。MS(ESI) m/z 215(M+H)。\n[0999] 實(shí)施例58B\n[1000] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙腈\n[1001] 按照實(shí)施例51B所描述的方法，用實(shí)施例58A替代實(shí)施例51A，合成標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 197(M+H)。\n[1002] 實(shí)施例58C\n[1003] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽\n[1004] 按照實(shí)施例51C所描述的方法，用實(shí)施例58B替代實(shí)施例51B，合成標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 244(M+H)。\n[1005] 實(shí)施例58D\n[1006] 2-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞氨酸乙酯\n[1007] 使用實(shí)施例3B所描述的方法，處理實(shí)施例58C和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 268(M+NH4)。\n[1008] 實(shí)施例58E\n[1009] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 羥 基 金 剛\n烷-2-基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[1010] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例58D替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.47(m, 2 H), 1.56-1.74(m, 7 H), 1.77(s, 6 H), \n1.95-2.04(m, 2 H), 2.13-2.21(m, 2 H), 3.79-3.87(m, 1 H), 4.44(s, 1 H), 6.94(d, \nJ=8.8 Hz, 1 H), 7.16(d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.85(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.00(d, \n+ +\nJ=2.4 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 390(M+H)。\n[1011] 實(shí)施例59\n[1012] (1E)-2-[(5-氯 代 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-N'-氰 基-N-[(E)-5- 氰 基 金 剛\n烷-2-基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[1013] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，分別用E-4-氨基金剛烷-1-腈(國際公開WO \n2007/118185，2007年10月18日申請)和實(shí)施例58D替代E-2-氨基-5-羥基金剛烷和實(shí)施\n1\n例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.64(m, 2 H), 1.78(s, \n6 H), 1.80-1.94(m, 3 H), 1.98(d, 2 H), 2.06(d, 4 H), 2.17(d, 2 H), 3.92(d, 1 \nH), 6.94(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.26(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.86(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 \n+ +\nH), 7.99(d, J=2.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 399(M+H)。\n[1014] 實(shí)施例60\n[1015] (1E)-N-(金剛烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\(yùn)n[1016] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，1-金剛烷胺替\n1\n代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.50-1.92(m, 12 H)2.01-2.17(m, 9 H)7.13-7.33(m, 2 H)7.37(s, 1 H)7.56(dd, \n+\nJ=10.71, 2.38 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 390(M+H)。\n[1017] 實(shí)施例61\n[1018] 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-N-環(huán)辛基-2-甲基丙脒\(yùn)n[1019] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，1-環(huán)辛基胺\n1\n替代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ \nppm 1.30-1.84(m, 20 H), 4.11(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.10(t, J=8.9 Hz, 1 H), \n7.19-7.31(m, 1 H), 7.54(dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.58(d, J=7.9 Hz, 1 H); \n+\nMS(DCI+) m/z 366(M+H)。\n[1020] 實(shí)施例62\n[1021] (1E)-N-[(E)-金剛烷-2-基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒\(yùn)n[1022] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，2-金剛烷胺替\n1\n代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.51-1.94(m, 18 H)2.06(s, 2 H)4.00-4.15(m, 1 H)7.23-7.31(m, 2 H)7.59(dd, \n+\nJ=10.17, 1.70 Hz, 1 H)7.86(d, J=7.12 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 390(M+H) 。 \nC21H25ClN3FO的分析計(jì)算值:C, 64.69; H, 6.46; N, 10.78。 實(shí)測值:C, 64.33; H, 6.34; \nN, 9.79。\n[1023] 實(shí)施例63\n[1024] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金\n剛烷-1-甲酸甲酯\n[1025] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，(E)-4-氨基金剛\n烷-1-甲酸甲酯(Becker，C.L.,等人，Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)替代\n1\nE-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.56(d, \nJ=13.22 Hz, 2 H)1.65(s, 6 H)1.71-2.00(m, 10 H)2.17(s, 2 H)3.60(s, 3 H)4.05(dd, \nJ=3.73, 1.36 Hz, 1 H)7.14-7.33(m, 1 H)7.58(dd, J=10.17, 1.70 Hz, 1 H)7.87(d, \n+\nJ=7.12 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 390(M+H)。 C23H27N3FO3的分析計(jì)算值:C, 61.67; H, \n6.08; N, 9.38。 實(shí)測值:C, 61.46; H, 5.89; N, 9.29。\n[1026] 實(shí)施例64\n[1027] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]-2-苯氧基丙\n脒\(yùn)n[1028] 按照實(shí)施例78所描述的方法，用實(shí)施例19替代實(shí)施例53，合成標(biāo)題化合物。 \n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.84(m, 10 H)1.86-2.15(m, 7 H)2.32(s, 2 \nH)2.85(s, 3 H)4.04(d, J=1.36 Hz, 1 H)6.99(d, J=7.80 Hz, 2 H)7.12(t, J=7.29 \n+\nHz, 1 H)7.23-7.43(m, 2 H)7.70(d, J=6.44 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 415(M+H)。 \nC22H24N4ClFO的分析計(jì)算值:C, 63.59; H, 7.03; N, 10.11。 實(shí)測值:C, 63.06; H, 7.03; \nN, 9.97。\n[1029] 實(shí)施例65\n[1030] N'-氰基-N-環(huán)辛基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒\(yùn)n[1031] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用環(huán)辛胺(Aldrich)和實(shí)施例51D分別替代E-2-氨\n1\n基-5-羥基金剛烷和實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n1.38-1.56(m, 8 H), 1.55-1.61(m, 6 H), 1.62-1.82(m, 6 H), 4.02-4.20(m, J=7.9 \nHz, 1 H), 7.01-7.10(m, 1 H), 7.11-7.21(m, 1 H), 7.31-7.42(m, J=23.0 Hz, 1 H), \n+ +\n8.58(d, J=8.3 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 350(M+H)。\n[1032] 實(shí)施例66\n[1033] N-(外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙\n脒\(yùn)n[1034] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，外-二環(huán)[2.2.1]庚\n1\n胺替代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm \n0.99-1.29(m, 3 H)1.35-1.77(m, 11 H)2.09-2.36(m, 2 H)3.61-3.92(m, 1 H)7.10(t, \nJ=8.82 Hz, 1 H)7.18-7.36(m, 1 H)7.53(dd, J=10.68, 2.54 Hz, 1 H)8.27(d, J=6.44 \n+\nHz, 1 H); MS(DCI+) m/z 349(M+H)。\n[1035] 實(shí)施例67\n[1036] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰\n基)金剛烷-2-基]丙脒\(yùn)n[1037] 使用實(shí)施例3C所描述的方法，處理實(shí)施例58D和(E)-4-氨基金剛烷-1-砜\n(Sorensen，B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，獲得標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.62(m, 2 H), 1.79(s, 6 H), 1.82-2.11(m, \n9 H), 2.23-2.38(m, 2 H), 2.84(s, 3 H), 3.84-3.96(m, 1 H), 6.94(d, J=9.5 Hz, 1 \nH), 7.29(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.86(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.01(d, J=2.4 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 452(M+H)。\n[1038] 實(shí)施例68\n[1039] (1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；餦n剛烷-2-基]丙脒\(yùn)n[1040] 使用實(shí)施例3C所描述的方法，處理實(shí)施例58D和(E)-4-氨基金剛烷-1-磺酰胺\n(Sorensen，B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007，17，527-532)，獲得標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.55(m, 2 H), 1.78(s, 6 H), 1.80-2.09(m, \n9 H), 2.21-2.29(m, 2 H), 3.80-3.89(m, 1 H), 6.59(s, 2 H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 1 \nH), 7.29(d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.86(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.02(d, J=2.7 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 453(M+H)。\n[1041] 實(shí)施例69\n[1042] N'-氰 基-2-(2,4- 二 氟 苯 氧 基 )-N-( 六 氫 -2,5-甲 橋 并 環(huán) 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒\(yùn)n[1043] 按照實(shí)施例38所描述的方法，用實(shí)施例51D替代實(shí)施例8B，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.59(m, J=11.9 Hz, 4 H), 1.62(s, 6 H), \n1.87-2.16(m, 6 H), 2.21-2.30(m, 2 H), 2.60(t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.02-7.13(m, 1 \n+ +\nH), 7.14-7.26(m, 1 H), 7.32-7.46(m, 1 H), 8.23(s, 1 H); MS(ESI) m/z 360(M+H)。\n[1044] 實(shí)施例70\n[1045] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺\n[1046] 實(shí)施例70A\n[1047] (E)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}金剛烷-1-甲酸甲酯\n[1048] 將氯甲酸芐基酯(6.9 mL，48.8 mmol)逐滴加入到(E)-4-氨基金剛烷-1-甲酸甲\n酯鹽酸鹽(Becker，C.L.,等人，Org. Process R & D，2008，12，1114-1118)(10.0 g，40.7 \nmmol)和二異丙基乙胺(21.3 mL，122 mmol)的無水二氯甲烷(100 mL)攪拌和冷卻(0℃)\n溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(50 mL)淬滅。用50% \nNaHSO4水溶液(50 mL)和飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，并減壓濃\n+ +\n縮。將殘余物在己烷中研磨，過濾，獲得標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 344(M+H)。\n[1049] 實(shí)施例70B\n[1050] (E)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}金剛烷-1－甲酸\n[1051] 按照實(shí)施例14A所描述的方法，用實(shí)施例70A替代實(shí)施例11，合成標(biāo)題化合物。\n+ +\nLCMS(ESI) m/z 330(M+H)。\n[1052] 實(shí)施例70C\n[1053] [(E)-5-氨基甲?；饎偼?2-基]氨基甲酸芐基酯\n[1054] 按照實(shí)施例14B所描述的方法，用實(shí)施例70B替代實(shí)施例11，合成標(biāo)題化合物。\n+ +\nMS(ESI) m/z 329(M+H)。\n[1055] 實(shí)施例70D\n[1056] (E)-4-氨基金剛烷-1-甲酰胺\n[1057] 向?qū)嵤├?0C(1.0 g，3.0 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(0.2 g，0.3 \nmmol)。在H2氛圍中(氣球)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物通\n+ +\n過硅藻土的墊過濾，減壓濃縮，提供標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 195(M+H)。\n[1058] 實(shí)施例70E\n[1059] (E)-4-{[(1E)-N-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺\n[1060] 使用實(shí)施例3C所描述的方法，處理實(shí)施例51D和實(shí)施例70D，獲得標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.58(m, 2 H), 1.64(s, 6 H), 1.70-2.00(m, 9 H), \n2.10-2.20(m, 2 H), 3.98-4.10(m, 1 H), 6.75(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.04-7.14(m, \n+\n1 H), 7.25-7.36(m, 1 H), 7.36-7.49(m, 1 H), 7.89(d, J=7.1 Hz, 1 H); MS(ESI) m/\n+\nz 417(M+H)。\n[1061] 實(shí)施例71\n[1062] (1E)-N-(金剛烷-1-基)-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙脒\(yùn)n[1063] 使用實(shí)施例38所描述的方法，處理實(shí)施例51D和1-氨基金剛烷，獲得標(biāo)題化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(s, 6 H), 1.63-1.69(m, 6 H), 2.08(s, 9 \nH), 7.03-7.12(m, 1 H), 7.26(d, J=24.2 Hz, 1 H), 7.35-7.45(m, J=22.6 Hz, 1 H), \n+ +\n7.39-7.42(m, 1 H); MS(ESI) m/z 375(M+H)。\n[1064] 實(shí)施例72\n[1065] (1E)-N-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒\(yùn)n[1066] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]\n1\n辛-3-基胺替代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)\nδ ppm 1.14(t, J=7.29 Hz, 2 H)1.35-1.57(m, 2 H)1.55-1.82(m, 9 H)2.11(d, J=2.71 \nHz, 1 H)2.76-3.06(m, 3 H)4.04-4.30(m, 1 H)7.15(t, J=8.82 Hz, 1 H)7.22-7.31(m, \n1 H)7.56(dd, J=10.68, 2.54 Hz, 1 H)8.67(d, J=6.10 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z \n+\n364(M+H)。\n[1067] 實(shí)施例73\n[1068] 2-(4-氯 -2-氟 苯 氧 基)-N'- 氰 基 -N-(六 氫-2,5- 甲 橋 并 環(huán) 戊 二\n烯-3a(1H)-基)-2-甲基丙脒\(yùn)n[1069] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例53F替代實(shí)施例3B，六氫-2,5-甲橋并環(huán)\n1\n戊二烯-3a(1H)-基胺替代E-5-羥基-2-氨基金剛烷，合成標(biāo)題化合物。H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.43-1.71(m, 10 H)1.83-2.16(m, 6 H)2.25(s, 2 H)2.60(t, J=6.61 \nHz, 1 H)7.14(t, J=8.82 Hz, 1 H)7.21-7.36(m, 1 H)7.54(dd, J=10.68, 2.54 Hz, 1 \n+\nH)8.21(s, 1 H); MS(DCI+) m/z 375(M+H)。 C20H23N3ClFO的分析計(jì)算值:C, 64.08; H, \n5.92; N, 11.21。 實(shí)測值:C, 63.17; H, 6.26; N, 10.76。\n[1070] 實(shí)施例74\n[1071] (E)-4-{[(1E)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金\n剛烷-1-甲酰胺\n[1072] 按照實(shí)施例14所描述的方法，用實(shí)施例63替代實(shí)施例11，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.70(m, 8 H)1.70-1.99(m, 9 H)2.14(s, 2 \nH)3.88-4.19(m, 1 H)6.74(s, 1 H)7.01(s, 1 H)7.18-7.37(m, 2 H)7.58(dd, J=9.66, \n+\n1.86 Hz, 1 H)7.85(d, J=7.12 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 430(M+H)。\n[1073] 實(shí)施例75\n[1074] (E)-4-({(1E)-2-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺\n[1075] 使用實(shí)施例3C所描述的方法，處理實(shí)施例58D和實(shí)施例70D，獲得標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.62-1.66(m, 4 H), 1.85(s, 6 H), 1.88-1.94(m, 2 H), \n1.98-2.05(m, 5 H), 2.15-2.24(m, 2 H), 4.13-4.23(m, 1 H), 5.20(s, 1 H), 5.57(s, \n1 H), 6.85(d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.84-6.91(m, 1 H), 7.62(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), \n+ +\n8.03(d, J=2.8 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 417(M+H)。\n[1076] 實(shí)施例76\n[1077] (E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺\n[1078] 用實(shí)施例50所描述的方法，以副產(chǎn)物形式獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.42(m, 2 H), 1.50(s, 6 H), 1.69-1.88(m, 9 H), \n1.93-2.13(m, 2 H), 3.44-3.54(m, 1 H), 6.66(s, 1 H), 6.87-6.99(m, 4 H), \n+ +\n7.17-7.27(m, 2 H)); MS(ESI) m/z 356(M+H)。\n[1079] 實(shí)施例77\n[1080] (1E)-N'-氰基-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺?；?金剛烷-2-基]-2-(吡啶-2-基\n氧基)丙脒\(yùn)n[1081] 按照實(shí)施例49所描述的方法，用實(shí)施例67替代實(shí)施例8，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.56(m, 2 H), 1.65(s, 6 H), 1.67-1.78(m, 4 \nH), 1.79-1.94(m, 5 H), 2.10-2.19(m, 2 H), 3.97-4.09(m, 1 H), 6.73(s, 1 H), \n6.95-7.04(m, 3 H), 7.08-7.17(m, 1 H), 7.29-7.40(m, 2 H), 7.65(d, J=6.8 Hz, 1 \n+ +\nH); MS(ESI) m/z 381(M+H)。\n[1082] 實(shí)施例78\n[1083] (1E)-N'-氰基-N-[(E)-5-氰基金剛烷-2-基]-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙脒\(yùn)n[1084] 將實(shí)施例53(50 mg，0.111 mmol)的甲醇(3ml)溶液用甲酸銨(70.1 mg，1.111 \nmmol)和鈀-10%鈀/碳(1.182 mg，0.011 mmol)處理。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小\n時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，濃縮。用反相HPLC方法純化，使用Phenomenex? Luna? C8，5μM \n100? AXIA?柱(30 mm×75 mm)和10-100%乙腈和10 mM乙酸銨/水的梯度，提供標(biāo)題化合\n1\n物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.83(m, 10 H)1.89-2.26(m, 9 H)4.07(s, \n+\n1 H)7.08-7.42(m, 4 H)7.91(d, J=6.35 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 380(M+H)。\n[1085] 實(shí)施例79\n[1086] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎偼?2-基]\n丙脒\(yùn)n[1087] 按照實(shí)施例78所描述的方法，用實(shí)施例54替代實(shí)施例53，合成標(biāo)題化合物。\n1\nH NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.71(m, 8 H)1.72-2.13(m, 9 H)2.27(s, 2 \nH)4.02(dd, J=4.92, 1.53 Hz, 1 H)6.63(s, 2 H)7.14-7.42(m, 4 H)7.95(d, J=6.44 \n+\nHz, 1 H); MS(DCI+) m/z 435(M+H)。\n[1088] 實(shí)施例80\n[1089] (1E)-N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[1090] 按照實(shí)施例78所描述的方法，用實(shí)施例55替代實(shí)施例53，合成標(biāo)題化合\n1\n物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45(d, J=13.09 Hz, 2 H)1.54-1.78(m, 14 \nH)1.91-2.29(m, 3 H)3.99(d, J=2.38 Hz, 1 H)4.51(s, 1 H)7.06-7.44(m, 4 H)7.86(d, \n+\nJ=7.14 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 372(M+H)。\n[1091] 實(shí)施例81\n[1092] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰\n胺\n[1093] 向N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞氨酸乙酯(CI-1)(300 mg，1.29 mmol)和4-氨\n基二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(BA-7)(217 mg，1.29mmol)的乙醇(3 mL)混合物中加\n入4-(二甲基氨基)吡啶(47 mg，0.387 mmol)。在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)，而后加熱\n到75℃，并攪拌過夜。濃縮后，將殘余物用制備反相HPLC純化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10μm；35-85%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 \n1\nnm處檢測]，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.34(t, J=7.8Hz, 2H), \n7.14(t, J=7.4Hz, 1H), 7.0(d, J=8.4Hz,2H), 2.10~2.15(m, 4H), 2.01~2.03(m,4H), \n+\n1.79~1.83(m,2H), 1.72(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 341.7(M+H)。\n[1094] 實(shí)施例82\n[1095] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺酰基]氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰\n胺\n[1096] 使用實(shí)施例81所描述的方法，用4-氨基二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(BA-6)\n1\n替代4-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(BA-7)，制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, \nCDCl3)δ ppm 7.32(t, J=8.0Hz, 2H),7.17(t, J=7.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.91(d, \nJ=8.0Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 5.85(s, 1H), 4.81(br, 1H), 2.05~2.06(m, 6H), \n+\n1.92~1.94(m。6H), 1.68(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 355.7(M+H)。\n[1097] 實(shí)施例83\n[1098] N'-氰基-N-(4-氰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒\(yùn)n[1099] 使用實(shí)施例84所描述的方法，用實(shí)施例81替代實(shí)施例82，制備標(biāo)題化合物。1H \nNMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.47(s, 1H), 7.34(t, J=7.95Hz, 2H), 7.20(t, J=7.4Hz, \n1H), 6.93(d, J=8.9Hz, 2H), 2.26(s, 2H), 2.07~2.16(m, 4H), 1.90~1.99(m, 4H), \n+\n1.71(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 323.7(M+H)。\n[1100] 實(shí)施例84\n[1101] N'-氰基-N-(4-氰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒\(yùn)n[1102] 向在冰浴中冷卻的實(shí)施例82(70 mg，0.2 mmol)和三乙胺(120 mg，1.2 mmol)的\n二氯甲烷溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(125 mg，0.6 mmol)。加入完成之后，將該混合物在室\n溫下攪拌過夜。除去溶劑之后，將殘余物用制備反相HPLC純化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10μm；35-85%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 \n1\nnm處檢測]，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33(t, J=7.85Hz, 2H), \n7.19(t, J=7.4Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.91(d, J=7.6Hz, 2H), 2.01~2.08(m, 12H), \n+\n1.69(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 337.7(M+H)。\n[1103] 實(shí)施例85\n[1104] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基\n丙脒\(yùn)n[1105] 將4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)和實(shí)施例8B混合，并在氮?dú)夥誠n圍中將純凈的混合物加熱至100℃，攪拌3小時(shí)。冷卻后，將該混合物溶于少量的乙醇中，\n用制備HPLC純化[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 mm，10μm；35-85%乙腈/水\n1\n(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 nm處檢測]，得到標(biāo)題化合物。H NMR(400 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 7.38(dd, J=8.8Hz 2H), 7.29(s, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz 2H), \n5.71(t, J=56.4Hz 1H), 1.98(m, 6H), 1.62(s, 6H), 1.58(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z \n+\n396.7(M+H)。\n[1106] 實(shí)施例86\n[1107] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\(yùn)n[1108] 使用實(shí)施例85所描述的方法，用N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞氨酸乙酯（CI-1）\n替代實(shí)施例8B，制備標(biāo)題化合物。用制備反相HPLC完成純化[Waters 2767；Benetnach \n10-C18 20×250 mm，10μm；58-78%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 \n1\nnm處檢測]。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(t, J=7.8Hz, 3H), 7.10(t, J=7.2Hz, \n1H), 6.94(d, J=7.7Hz, 2H), 5.70(t, J=56.7Hz, 1H), 1.97~2.01(m, 6H), 1.62(s, \n+\n6H), 1.56~1.60(m, 6H); LCMS(ESI+) m/z 362(M+H)。\n[1109] 實(shí)施例87\n[1110] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺?；鵠氨基}二環(huán)[2.2.2]辛烷-1－甲\n酸\n[1111] 將N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞氨酸乙酯(CI-1)(1 mmol)和4-氨基二環(huán)\n[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(BA-2)(1 mmol)混合，并在氮?dú)夥諊袑⒓儍舻幕旌衔锛訜嶂羂n100℃，攪拌5小時(shí)。冷卻后，用硅膠柱色譜純化該混合物(移動(dòng)相∶CH2Cl2/CH3OH=50/1)，得\n到不純的酯產(chǎn)物，將其溶于甲醇(10 mL)中。向該溶液中加入LiOH(10 mg)的甲醇(40 mL)\n和水(1 mL)溶液。將該混合物回流過夜。除去溶劑之后，將殘余物溶于水中，用HCl(1mol/\nL)調(diào)節(jié)pH=5～6，用乙酸乙酯(50 mL×3)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉\n干燥，濃縮。用制備反相HPLC純化殘余物[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 mm，\n10μm；35-60%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 nm處檢測]，得到標(biāo)\n題化合物。\n[1112] 實(shí)施例88\n[1113] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}二環(huán)[2.2.1]庚\n烷-1-甲酰胺\n[1114] 使用實(shí)施例85所描述的方法，用4-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(BA-7)替\n代4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)，制備標(biāo)題化合物。用制備反相HPLC完成\n純化[Waters 2767；Benetnach 10-C18 20×250 mm，10μm；36-60%乙腈/水(0.05%三氟\n1\n乙酸)，30 mL/分鐘；在214和254 nm處檢測]。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.36(s, \n1H), 7.30(d, J=8.6Hz, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 5.58(s, 1H), 5.41(s, 1H), \n+\n1.97~2.13(m, 8H), 1.78~1.82(m, 2H), 1.71(s, 6H); LCMS(ESI+) m/z 375.1(M+H)。\n[1115] 實(shí)施例89\n[1116] N'-氰基-N-[4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\(yùn)n[1117] 使用實(shí)施例85所描述的方法，用4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-1-胺(BA-5)\n替代4-(二氟甲基)二環(huán)[2.2.2]辛-1-胺(BA-4)，N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙\n1\n亞氨酸乙酯(CI-1)替代實(shí)施例8B，制備標(biāo)題化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm \n7.50(s, 1H), 7.9(t, J=7.9Hz, 2H), 7.19(t, J=7.6Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6Hz, 2H), \n5.82(t, J=56.4Hz, 1H), 2.0(m, 8H), 1.72(s, 6H), 1.6~2.0(m, 2H); LCMS(ESI+) m/\n+\nz 348.2(M+H)。\n[1118] 實(shí)施例90\n[1119] 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-氨磺?；饎偼?2-基]丙脒\(yùn)n[1120] 從實(shí)施例79合成物中以副產(chǎn)物形式分離出標(biāo)題化合物。1H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.24-1.40(m, 2 H)1.42-1.56(m, 6 H)1.79-2.18(m, 12 \n+\nH)3.20-3.64(m, 2 H)6.52(s, 2 H)6.88-7.26(m, 4 H); MS(DCI+) m/z 410(M+H)。\n[1121] 實(shí)施例91\n[1122] 2-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基丙脒\(yùn)n[1123] 從實(shí)施例80合成物中以副產(chǎn)物形式分離出標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz, \nDMSO-d6)δ ppm 1.39-1.63(m, 10 H), 1.72(s, 2 H), 1.88(s, 11 H), 6.89-7.15(m, 3 \n+\nH), 7.14-7.29(m, 1 H)。MS(DCI+) m/z 347(M+H)。\n[1124] 實(shí)施例92\n[1125] N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-2-苯氧基丙脒\(yùn)n[1126] 用實(shí)施例49所描述的方法，以副產(chǎn)物形式獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(300 \nMHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17-1.33(m, 2 H), 1.48(s, 6 H), 1.50-1.80(m, 6 H), \n1.81-2.06(m, 6 H), 4.17-4.39(m, 1 H), 6.84-7.00(m, 3 H), 7.14-7.30(m, 2 H); \n+ +\nMS(ESI) m/z 329(M+H)。\n[1127] 實(shí)施例93\n[1128] 5-氯-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基苯甲脒\(yùn)n[1129] 實(shí)施例93A\n[1130] 5-氯-2-甲氧基苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽\n[1131] 按照實(shí)施例51C所描述的方法，用5-氯-2-甲氧基芐腈(Maybridge)替代實(shí)施例\n+ +\n51B，合成標(biāo)題化合物。MS(ESI) m/z 214(M+H)。\n[1132] 實(shí)施例93B\n[1133] 5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯甲亞氨酸乙酯\n[1134] 使用實(shí)施例3B所描述的方法，處理實(shí)施例93A和氰胺(Aldrich)，獲得標(biāo)題化合\n+ +\n物。MS(ESI) m/z 239(M+NH4)。\n[1135] 實(shí)施例93C\n[1136] 5-氯-N'-氰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基苯甲脒\(yùn)n[1137] 按照實(shí)施例3C所描述的方法，用實(shí)施例93B替代實(shí)施例3B，合成標(biāo)題化合物。1H \nNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.40(m, 2 H), 1.58-1.76(m, 6 H), 1.85-2.03(m, \n3 H), 2.13-2.21(m, 2 H), 3.81(s, 3 H), 3.90-3.98(m, 1 H), 4.46(s, 1 H), \n7.21(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.35(d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.55(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), \n+ +\n8.87(d, J=6.7 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 361(M+H)。\n[1138] 使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的知識，或利用上述實(shí)施例所描述的方法，可以制備下\n列化合物。\n[1139] 實(shí)施例93\n[1140] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒。\n[1141] 實(shí)施例94\n[1142] N'-氰基-N-(4-羥基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒。\n[1143] 實(shí)施例95\n[1144] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(4-氰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基丙脒。\n[1145] 實(shí)施例96\n[1146] N'-氰基-N-(4-羥基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基-2-苯氧基丙脒。\n[1147] 利用上面反應(yīng)路線和實(shí)施例中所描述的方法，或利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方\n法，制備下列實(shí)施例∶\n[1148] 4-({2-[(4-氯芐基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1149] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(甲基磺酰基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1150] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1151] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]\n金剛烷-1－甲酸；\n[1152] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1153] 4-({N-氰基-2-[(4-氰芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1154] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1155] 4-[(N-氰基-2-{[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氧基}-2-甲基丙亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1156] 4-[(N-氰基-2-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氧基}-2-甲基丙亞胺?；?氨基]金\n剛烷-1－甲酸；\n[1157] 4-[(N-氰基-2-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氧基}-2-甲基丙亞胺?；?氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1158] 4-({2-[(4-氯-2-氟芐基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1159] 4-({2-[(4-氯-2-氟芐基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1160] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1161] 4-[(N-氰基-2-{[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氧基}-2-甲基丙亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1－甲酸；\n[1162] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－\n甲酸；\n[1163] 4-[(2-{[2-溴-4-(三氟甲基)芐基]氧基}-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1164] 4-({N-氰基-2-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1165] 4-({N-氰基-2-[(2,3-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1166] 4-({N-氰基-2-[(3,4-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1167] 4-{[2-(芐氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1168] 4-({N-氰基-2-[(2,5-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1169] 4-({N-氰基-2-[(3,5-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1170] 4-({N-氰基-2-[(3-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1171] 4-({N-氰基-2-[(2-氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－甲\n酸；\n[1172] 4-({N-氰基-2-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1173] 4-({N-氰基-2-[(2-氰芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1174] 4-({N-氰基-2-[(2,3-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1175] 4-({N-氰基-2-[(2-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1176] 4-({N-氰基-2-[(4-氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1－甲\n酸；\n[1177] 4-({2-[(3-氯芐基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1178] 4-({N-氰基-2-[(4-異丙芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1179] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)氨基]金\n剛烷-1－甲酸；\n[1180] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(4-甲基芐基)氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1181] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)氨基]金\n剛烷-1-甲酸甲酯；\n[1182] 4-{[2-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨\n基}金剛烷-1－甲酸；\n[1183] 4-({N-氰基-2-[(2,4-二氯芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1184] 4-({N-氰基-2-[(2-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1185] 4-({N-氰基-2-[(3-氰芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1186] 4-({N-氰基-2-[(2-氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1187] 4-({2-[(4-叔丁基芐基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1188] 4-({N-氰基-2-[(3-氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1189] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1190] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(4-甲基芐基)氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1191] 4-({N-氰基-2-[(3,5-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1192] 4-({N-氰基-2-[(3-甲氧苯甲基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1193] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]丙亞胺酰基}氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1194] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1195] 4-({N-氰基-2-[(4-氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1196] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]\n金剛烷-1－甲酸；\n[1197] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)氨基]\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1198] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(喹啉-2-基甲氧基)丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1199] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}環(huán)丁基)甲基]氨基}金\n剛烷-1-甲酸甲酯；\n[1200] 4-({N-氰基-2-[(2,4-二氯芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1201] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(喹啉-2-基甲氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－\n甲酸；\n[1202] 4-({N-氰基-2-[(4-異丙芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1203] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(3-甲基芐基)氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1204] 4-({N-氰基-2-[(2,5-二氟芐基)氧基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1205] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氧基}環(huán)丙基)甲基]氨基}\n金剛烷-1－甲酸；\n[1206] 4-({(氰基亞氨基)[1-(喹啉-8-基甲氧基)環(huán)丙基]甲基}氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1207] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氧基}環(huán)丙基)甲基]氨基}\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1208] 4-({(氰基亞氨基)[1-(喹啉-8-基甲氧基)環(huán)丙基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1209] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}環(huán)丁基)甲基]氨基}金\n剛烷-1－甲酸；\n[1210] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}環(huán)丁基)甲基]氨基}金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1211] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\(yùn)n嗪-1-基}乙脒；\n[1212] N'-氰基-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1213] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\(yùn)n嗪-1-基}丙脒；\n[1214] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)丙脒；\n[1215] 2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1216] 氨基甲酸4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞胺\n?；?氨基]-1-金剛烷基酯；\n[1217] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞胺?；?氨\n基]-1-金剛烷基乙酸酯；\n[1218] N-{4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞胺?；?\n氨基]-1-金剛烷基}乙酰胺；\n[1219] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]\n哌嗪-1-基}丙脒；\n[1220] N'-氰基-N-(5-氟-2-金剛烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\(yùn)n嗪-1-基}乙脒；\n[1221] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]\n丙脒；\n[1222] 2-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1223] 2-(4-芐基哌啶-1-基)-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1224] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-(6,7,9,10-四氫-8H-[1,3]二氧雜環(huán)戊\n烯并[4,5-g][3]苯并氮雜 -8-基)丙脒；\n[1225] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙脒；\n[1226] N'-氰基-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1227] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙脒；\n[1228] N'-氰基-2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)\n丙脒；\n[1229] N'-氰基-2-[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1230] N'-氰基-2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1231] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}\n丙脒；\n[1232] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\(yùn)n嗪-1-基}丙脒；\n[1233] 2-[3-(4-氯苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)\n丙脒；\n[1234] N'-氰基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1235] N'-氰基-2-[3-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1236] N'-氰基-2-[3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1237] N'-氰基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)乙基](甲基)氨基]-N-(5-羥基-2-金剛烷\n基)丙脒；\n[1238] 2-[[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基](甲基)氨基]-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛\n烷基)丙脒；\n[1239] 2-(5-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙\n脒；\n[1240] 2-[4-(6-氯代吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)\n丙脒；\n[1241] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-(3-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙脒；\n[1242] N'-氰基-N-[5-(羥甲基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1243] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]-N-甲基金剛烷-1-甲酰胺；\n[1244] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]-N-甲氧基金剛烷-1-甲酰胺；\n[1245] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]-N-羥基金剛烷-1-甲酰胺；\n[1246] N-[5-(氨甲基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1247] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-1-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}環(huán)丙烷甲\n脒；\n[1248] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1249] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1250] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-1-哌啶-1-基環(huán)丙烷甲脒；\n[1251] N'-氰 基 -2-甲 基 -N-[5-(5-甲 基 -1,2,4- 二 唑-3-基 )-2-金 剛 烷\n基]-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1252] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(2H-四唑-5-基)-2-金剛烷基]-2-{4-[5-(三氟甲基)\n吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1253] 4-[(2-{4-[[(4-氯苯基)磺酰基](環(huán)丙基)氨基]哌啶-1-基}-N-氰基丙亞胺\n?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1254] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1255] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]\n丙脒；\n[1256] 4-{[N-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1257] 4-{[N-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1258] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1259] 4-({N-氰基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1260] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酸甲酯；\n[1261] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1－甲酸；\n[1262] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨\n基}金剛烷-1－甲酸；\n[1263] 4-({2-[4-(5-氯代吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1264] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1265] 4-({N-氰基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1266] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}環(huán)丙基)\n甲基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1267] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞胺酰基)氨\n基]金剛烷-1－甲酸；\n[1268] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1269] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞胺酰基)氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1270] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-金剛烷基]-2-{4-[5-(三\n氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1271] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-N-(2-呋喃\n基甲基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1272] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-N-(吡\n啶-4-基甲基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1273] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}環(huán)丙基)\n甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1274] 4-({2-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1275] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯基哌啶-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－\n甲酸；\n[1276] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮雜 -3-基)丙亞胺酰\n基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1277] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1278] 4-({N-氰基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1279] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1280] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙亞胺\n?；鶀氨基)金剛烷-1－甲酸；\n[1281] 4-{[N-氰基-2-(3-氟哌啶-1-基)丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1282] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]金\n剛烷-1－甲酸；\n[1283] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1284] 4-[(N-氰基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1－\n甲酸；\n[1285] 4-[(N-氰基-2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n乙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1286] 4-({N-氰基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-甲基丙亞\n胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1287] 4-[(N-氰基-2-環(huán)丙基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞\n胺酰基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1288] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}環(huán)丁基)\n甲基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1289] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,5-二氮雜環(huán)辛烷-1-基}\n丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1290] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(3-甲基苯基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]丙亞胺\n?；鶀氨基)金剛烷-1－甲酸；\n[1291] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-苯氧基丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1292] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1293] 4-({2-[7-(5-溴代吡定-2-基)-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-N-氰\n基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1294] 4-({2-[5-(6-氯代吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-氰\n基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1295] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-3,9-二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬-9-基)\n丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1296] 4-({[(4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金\n剛烷基)羰基]氨基｝甲基)苯甲酸；\n[1297] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1298] 4-[(N-氰基-2-環(huán)丙基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙亞\n胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1299] 4-{[(氰基亞氨基)(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}環(huán)丁基)\n甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1300] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(2-甲基環(huán)己基)氧基]丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1301] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(3-甲基環(huán)己基)氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1302] 4-{[N-氰基-2-(環(huán)庚基氧基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1303] 4-{[N-氰基-2-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1304] 4-{[2-(芐氧基)-N-氰基乙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1305] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1306] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-N-(1,3-噻\n唑-5-基甲基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1307] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-N-(2-甲氧\n苯甲基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1308] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-N-(3,4-二\n甲氧基芐基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1309] 4-({2-[9-(6-氯代吡啶-3-基)-3,9-二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬-3-基]-N-氰\n基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1310] 4-[(2-苯胺基-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1311] 4-({N-氰基-2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1312] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－\n甲酸；\n[1313] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1314] 4-({2-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀\n氨基)金剛烷-1－甲酸；\n[1315] 4-({N-氰基-2-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1316] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1317] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1318] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1319] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙亞胺酰基}氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1320] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1－甲酸；\n[1321] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1322] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1323] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1324] 4-({2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1325] 4-({2-[4-(4-乙?；交?哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1326] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]-N,N-二甲基金剛烷-1-甲酰胺；\n[1327] 4-{[[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1328] 4-{[(氰基亞氨基)(1-苯基環(huán)丙基)甲基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1329] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-苯基丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1330] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1331] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(4-甲基環(huán)己基)氧基]丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1332] N-{4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺酰基)\n氨基]-1-金剛烷基}乙酰胺；\n[1333] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺酰基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1334] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1335] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1336] 4-({N-氰基-2-[4-(3-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1337] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]\n丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1338] 4-[(2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-N-氰基-2-甲基丙\n亞胺酰基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1339] 4-[(N-氰基-2-苯氧基丙亞胺酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1340] 4-{[2-(芐氧基)-N-氰基乙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1341] 4-(2-{[(4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨\n基}-1-金剛烷基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；\n[1342] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1－甲\n酸；\n[1343] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1－甲\n酸；\n[1344] 4-{[2-(2-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1345] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-苯基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1346] 4-{[(氰基亞氨基)(1-苯基環(huán)丙基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1347] 4-{[[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1348] N'-氰基-N-{5-[(甲基磺?；?氨基]-2-金剛烷基}-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1349] 4-{[N-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1350] 4-{[N-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1351] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1352] N'-氰基-N-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟\n甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1353] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1354] 4-{[2-(3-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1355] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金\n剛烷-1－甲酸；\n[1356] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1357] 4-{[N-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1358] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1359] 4-({N-氰基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1360] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1361] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1362] 4-{[N-氰基-2-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1363] 4-({N-氰基-2-[4-(2,3-二氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1364] N'-氰基-N-[5-(氰基甲基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1365] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1366] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-甲基丙脒；\n[1367] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1368] N-2-金剛烷基-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1369] N-2-金剛烷基-N'-氰基-2-甲基-2-苯基丙脒；\n[1370] N-2-金剛烷基-N'-氰基-1-苯基環(huán)丙烷甲脒；\n[1371] {4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]-1-金剛烷基}乙酸；\n[1372] 4-({2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1373] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1374] 4-({2-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1375] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1376] 4-({2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1377] 4-({2-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}\n氨基)金剛烷-1－甲酸；\n[1378] 4-({2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1379] 4-({N-氰基-2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1380] 4-({N-氰基-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1381] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1382] 4-({2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1383] 6-[(1-環(huán)庚基-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]煙腈；\n[1384] 4-({2-[4-(3-氯代吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1385] 4-[(2-{4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰\n基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1386] 4-{[N-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-N-(吡啶-3-基\n甲基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1387] 4-({2-[(4-氯苯基)硫基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1－甲\n酸；\n[1388] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(3-苯基哌啶-1-基)丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1389] 4-({2-[4-(2-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1390] 4-{[2-(3-溴苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1391] 1-環(huán)庚基-4-{[(2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮；\n[1392] 4-({N-氰基-2-[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1393] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙亞胺酰基}氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1394] 4-({2-[4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1395] 4-({[(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金剛烷基)\n羰基]氨基｝甲基)苯甲酸；\n[1396] 4-{[2-({1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}甲氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰\n基]氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1397] 4-({N-氰基-2-[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1398] 4-({2-[4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1399] 4-({2-[4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1400] 1-環(huán)庚基-3,3-二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮；\n[1401] 4-{[[1-(4-氯苯基)環(huán)己基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1402] 4-{[[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1403] 4-{[[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1404] 4-{[2-(4-氯苯基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1405] 4-{[(氰基亞氨基)(1-苯基環(huán)戊基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1406] 4-{[N-氰基-2-(2,3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－\n甲酸；\n[1407] 氨基甲酸4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]-1-金剛烷基酯；\n[1408] 4-[(2-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；?氨\n基]金剛烷-1－甲酸；\n[1409] 4-{[2-(芐氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1－甲酸；\n[1410] 4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)\n氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；\n[1411] 4-({N-氰基-2-[4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1412] 6-{[1-(5-羥基環(huán)辛基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}煙腈；\n[1413] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1414] 4-(2-(氰基亞氨基)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯\n烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1415] 9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)\n二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；\n[1416] N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠\n氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1417] 4-[2-{[5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]氨基}-2-(氰基亞氨基)-1,1-二甲基乙氧\n基]苯基氨基甲酸叔丁基酯；\n[1418] 4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)\n二環(huán)[5.1.0]辛烷-8－甲酸乙酯；\n[1419] N-[4-(氨基羰基)芐基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]\n氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1420] [(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-1-金剛烷基)羰\n基]甘氨酸；\n[1421] 3-({[(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金剛烷基)\n羰基]氨基｝甲基)苯甲酸；\n[1422] 4-({(氰基亞氨基)[1-(3-氟苯基)環(huán)戊基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1423] 4-{[[1-(2-氯-4-氟苯基)環(huán)戊基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1424] 4-({(氰基亞氨基)[1-(4-氟苯基)環(huán)戊基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1425] 4-({(氰基亞氨基)[1-(2-氟苯基)環(huán)戊基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1426] 4-{[(氰基亞氨基)(1-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1427] 4-({(氰基亞氨基)[1-(2,4-二氯苯基)環(huán)丙基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1428] 4-({(氰基亞氨基)[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1429] 4-({(氰基亞氨基)[1-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1430] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1431] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙亞\n胺?；鶀氨基)金剛烷-1－甲酸；\n[1432] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙亞\n胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1433] 6-{[4,4-二甲基-1-(4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲\n氧基}煙腈；\n[1434] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1435] 6-{[1-(5-氰基環(huán)辛基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}煙腈；\n[1436] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-噻吩-2-基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1437] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-噻吩-3-基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1438] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1439] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丙亞胺?；?\n氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1440] 4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺?；?苯氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀\n氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1441] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(甲基磺?；?苯氧基]丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1442] 4-({(氰基亞氨基)[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊基]甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1443] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[(3-甲基苯基)氨基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1444] 4-[2-{[5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]氨基}-2-(氰基亞氨基)-1,1-二甲基乙\n基]哌嗪-1－甲酸叔丁基酯；\n[1445] N'-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-羥基-2-金剛烷基)丙脒；\n[1446] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1447] 4-({2-[4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1－甲酸；\n[1448] 4-{[2-(4-溴苯基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1449] 4-({2-[(3-氯苯基)氨基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1450] 4-({N-氰基-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1451] 4-({N-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙亞\n胺?；鶀氨基)-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1452] 4-({2-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1453] 4-({2-[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1454] 4-({2-[4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1－甲酸；\n[1455] 4-[(2-{4-氯-2-[(二乙基氨基)磺?；鵠苯氧基}-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰\n基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1456] N-[({4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙\n亞胺?；?氨基]-1-金剛烷基}氨基)羰基]甘氨酸；\n[1457] 4-({N-氰基-2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1458] 4-({2-[4-(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰\n基}氨基)金剛烷-1－甲酸；\n[1459] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1－甲酸；\n[1460] 4-({2-[(5-溴代吡定-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1461] 1-(5-氰基-2-金剛烷基)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基\n吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1462] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1463] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1464] 4-[(N-氰基-2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-2-甲基丙亞胺酰基)氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1465] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}丙亞胺酰基)氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1466] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙亞胺?；?氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1467] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-1-(2-甲基芐基)-2-氧代哌啶-3-基]甲基}氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1468] 4-{[N-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1469] 4-(2-(氰基亞氨基)-3,3-二甲基-4-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]甲\n基}吡咯烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1470] 4-(2-(氰基亞氨基)-4-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯\n烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1471] 4-({N-氰基-2-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金\n剛烷-1－甲酸；\n[1472] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-甲基丙脒；\n[1473] 4-[2-{[5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]氨基}-2-(氰基亞氨基)-1,1-二甲基乙\n基]-N-(叔丁基)哌嗪-1-甲酰胺；\n[1474] 4-{[N-氰基-2-(4-羥基苯氧基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1475] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1476] N'-氰基-N-[5-(甲酰氨基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1477] 4-{[(1-芐基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)(氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1478] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-1-(2-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]甲基}氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1479] 4-{[[1-(2-氯芐基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基](氰基亞氨基)甲基]氨\n基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1480] 4-{[[1-(3-氯芐基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基](氰基亞氨基)甲基]氨\n基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1481] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(2H-四唑-5-基)-2-金剛烷\n基]丙脒；\n[1482] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1483] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲硫基)-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1484] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]\n丙脒；\n[1485] 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基亞磺酰基)-2-金剛烷\n基]丙脒；\n[1486] 4-{[2-(3-溴苯基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1487] 4-({N-氰基-2-[4-(3,5-二甲基異 唑-4-基)苯基]-2-甲基丙亞胺?；鶀氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1488] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1489] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1490] 4-{[({4-[(N-氰基-2-甲基-2-噻吩-2-基丙亞胺?；?氨基]-1-金剛烷基}\n羰基)氨基]甲基}苯甲酸；\n[1491] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1492] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-N-(4-{[(甲基磺酰\n基)氨基]羰基}芐基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1493] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)亞硫?；鵠-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1494] 4-({N-氰基-2-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1495] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1496] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(1-苯乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1497] 2-(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-1-金剛烷基)乙\n酰胺；\n[1498] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(1,3-噻唑-2-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1499] 4-{[[1-(4-氯芐基)-3-甲基哌啶-3-基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1500] 4-{[N-氰基-2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1501] 4-[2-(氰基亞氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]-N'-羥基金剛烷-1-甲脒；\n[1502] 4-[2-(氰基亞氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1503] 4-{[(1-芐基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)(氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1504] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1505] (4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-1-金剛烷基)乙\n酸；\n[1506] 4-[2-(氰基亞氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]金剛烷-1-甲脒；\n[1507] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(2H-四唑-5-基甲基)-2-金剛烷基]\n丙脒；\n[1508] 4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1509] N-{5-[(氨基磺?；?甲基]-2-金剛烷基}-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1510] 4-{[[1-(4-氯苯氧基)環(huán)丁基](氰基亞氨基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1511] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}-N'-羥基金剛\n烷-1-甲脒；\n[1512] 4-[({[(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金剛烷\n基)甲基]磺?；鶀氨基)甲基]苯甲酸；\n[1513] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-金剛烷基]-2-甲基丙\n脒；\n[1514] 4-{[N-氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1515] 3-(4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金剛烷基)丙\n烯酸；\n[1516] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙亞胺酰\n基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1517] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-(5-異 唑-5-基-2-金剛烷基)-2-甲基丙脒；\n[1518] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1519] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-{5-[(2-嗎啉-4-基乙氧基)甲基]-2-金\n剛烷基}丙脒；\n[1520] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(2-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1521] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙\n脒；\n[1522] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙\n脒；\n[1523] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧\n基]丙脒；\n[1524] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯\n氧基]丙脒；\n[1525] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1526] N'-氰基-N-[5-(1-羥乙基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡\n啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1527] 2-{4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞\n胺?；?氨基]-1-金剛烷基}丙酸；\n[1528] 4-[(N-氰基-3-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亞胺\n?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1529] (2R)-N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]\n哌嗪-1-基}丁脒；\n[1530] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺酰\n基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1531] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亞胺酰\n基)氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1532] 4-[((2R)-N-氰基-3-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁\n亞胺?；?氨基]金剛烷-1－甲酸；\n[1533] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺酰\n基)氨基]-N,N-二甲基金剛烷-1-甲酰胺；\n[1534] 4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亞胺酰\n基)氨基]-N,N-二甲基金剛烷-1-甲酰胺；\n[1535] N-{4-[((2R)-N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁亞胺\n酰基)氨基]-1-金剛烷基}乙酰胺；\n[1536] N-{4-[((2R)-N-氰基-3-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丁亞胺?；?氨基]-1-金剛烷基}乙酰胺；\n[1537] N'-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-[5-羥基-2-金剛烷基]丙脒；\n[1538] N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-2-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙\n脒；\n[1539] 4-({N-氰基-2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]丙亞胺酰基}氨基)金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1540] N'-氰基-N-[5-甲氧基-2-金剛烷基]-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌\(yùn)n嗪-1-基}丙脒；\n[1541] 4-[(N-氰基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊亞胺酰基)氨\n基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1542] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(苯硫基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1543] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1－\n甲酸；\n[1544] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1545] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1546] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1547] 4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1548] 4-{[2-(2-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1549] 4-{[N-氰基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁亞胺酰基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1550] 4-[3-芐基-2-(氰基亞氨基)吡咯烷-1-基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1551] 4-({2-[4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基}氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1552] N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基-2-苯基丙脒；\n[1553] 2-(4-氯苯基)-N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒；\n[1554] N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-1-苯基環(huán)丙烷甲脒；\n[1555] 4-{[2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨\n基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1556] 4-(2-(氰基亞氨基)-4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯\n烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1557] 4-{[2-(4-氯苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-N-甲基金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1558] 4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1559] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4'-(甲基磺?；?-1,1'-聯(lián)苯-4-基]氧基}丙亞胺\n酰基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1560] 4-{[N-氰基-2-(3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲\n酰胺；\n[1561] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1562] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1563] 4-({2-[(5-溴代吡定-2-基)氧基]-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鶀氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1564] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1565] 4-(2-(氰基亞氨基)-3,3-二甲基-4-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]甲\n基}吡咯烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1566] 4-{[(氰基亞氨基)(2-甲基苯基)甲基]氨基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1567] 4-{[2-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1568] 4-{[2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1569] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1570] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1571] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]甲\n基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1572] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-基]\n甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1573] 4-{[N-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1574] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}丙亞胺?；?氨基]\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1575] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫基}丙亞胺?；?氨基]\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1576] 4-[2-(氰基亞氨基)-3,3-二甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲\n基)吡咯烷-1-基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1577] 4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-N,N-二甲基\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1578] 4-({(氰基亞氨基)[3-甲基-2-氧代-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-基]\n甲基}氨基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1579] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙亞胺酰基}氨\n基)金剛烷-1-甲酰胺；\n[1580] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]丙亞胺?；鶀氨基)\n金剛烷-1-甲酰胺；\n[1581] N-[5-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-金剛烷基]-2-(4-氯苯氧基)-N'-氰\n基-2-甲基丙脒；\n[1582] 4-{[N-氰基-2-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1583] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-N-[5-(羥甲基)-2-金剛烷基]-2-甲基丙脒；\n[1584] 4-{[N-氰基-2-甲基-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)丙亞胺?；鵠氨基}金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1585] 4-{[N-氰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}金剛烷-1-甲酰\n胺；\n[1586] 4-({N-氰基-2-甲基-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙亞胺酰基}氨基)金剛\n烷-1-甲酰胺；\n[1587] 4-[(N-氰基-2-{[5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基丙亞胺酰基)\n氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1588] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙亞胺酰\n基)氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1589] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1590] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(3-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基丙脒；\n[1591] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙\n脒；\n[1592] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1593] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1594] (2S)-氨基(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨\n基}-1-金剛烷基)乙酸；\n[1595] 2-[(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金剛\n烷基)磺?；鵠乙酰胺；\n[1596] N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙脒；\n[1597] N'-氰基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]-1-苯基環(huán)丙烷甲脒；\n[1598] 2-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金\n剛烷基]丙脒；\n[1599] (2S)-2-(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺?；鵠氨基}-1-金\n剛烷基)丙酸；\n[1600] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-(1,1'-聯(lián)苯-2-基氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[1601] 4-{[2-(1,1'-聯(lián)苯-2-基氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨基}金剛烷-1－\n甲酸；\n[1602] N'-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1603] 2-(2-溴-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]\n丙脒；\n[1604] N'-氰基-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1605] N'-氰基-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1606] 2-(2-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙脒；\n[1607] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙脒；\n[1608] N'-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1609] N'-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1610] N'-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1611] 2-[(3-溴代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金\n剛烷基]丙脒；\n[1612] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1613] N'-氰基-N-[5-羥基-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯\n烷-3-甲脒；\n[1614] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-{5-[(甲硫基)甲基]-2-金剛烷基}丙\n脒；\n[1615] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1616] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)-2-甲基\n丙脒；\n[1617] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲\n基丙脒；\n[1618] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2,6-二氯-4-甲基苯氧\n基)-2-甲基丙脒；\n[1619] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-2-甲\n基丙脒；\n[1620] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N'-氰基-2-甲基\n丙脒；\n[1621] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-N'-氰基-2-甲\n基丙脒；\n[1622] N-[5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2,4,6-三甲苯氧基)-2-甲基\n丙脒；\n[1623] 2-(4-氯苯氧基)-N'-氰基-2-甲基-N-{5-[(甲基磺?；?甲基]-2-金剛烷基}\n丙脒；\n[1624] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙\n脒；\n[1625] N-[5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-N'-氰基-2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙脒；\n[1626] N'-氰基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰基)-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1627] N'-氰基-2-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙\n脒；\n[1628] N'-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷\n基]丙脒；\n[1629] N'-氰基-2-(2-氟苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]丙脒；\n[1630] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]-2-[2-(三氟甲基)苯氧\n基]丙脒；\n[1631] 4-{[(氰基亞氨基)(3-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)甲基]氨\n基}金剛烷-1-甲酰胺；\n[1632] (2S)-2-氨基-2-(4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-氰基-2-甲基丙亞胺酰基]氨\n基}-1-金剛烷基)乙酰胺；\n[1633] N'-氰基-2-[4-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰\n基)-2-金剛烷基]丙脒；\n[1634] N'-氰基-2-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷\n基]丙脒；\n[1635] N'-氰基-2-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-2-甲基-N-[5-(甲基磺酰\n基)-2-金剛烷基]丙脒；\n[1636] N'-氰基-2-甲基-N-[5-(甲基磺?；?-2-金剛烷基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯\n氧基]丙脒；\n[1637] 3-氘代-4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)\n氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1638] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺?；?氨基]-7-氘\n代-金剛烷-1-甲酰胺；\n[1639] N-[1-氘代-4-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}\n丙脒；\n[1640] 3-氘代-4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙亞胺?；?氨基]金剛烷-1-甲酰胺；\n[1641] 4-[(N-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙亞胺\n?；?氨基]-7-氘代-金剛烷-1-甲酰胺；\n[1642] N-[1-氘代-4-金剛烷基]-N'-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]\n哌嗪-1-基}丙脒；\n[1643] 3-[(N-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙亞胺酰基)氨基]金\n剛烷-1-甲酰胺；\n[1644] N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N'-氰基-2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]\n氧基}丙脒；\n[1645] N-[1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-4-基]-N'-氰基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲\n基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙脒；\n[1646] N'-氰基-N-環(huán)己基-2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}\n丙脒；\n[1647] {4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌嗪-1-基}(4-硝基苯基)亞甲基氰胺；\n[1648] N'-氰基-N-{1-[(1-氰基環(huán)丙基)甲基]哌啶-4-基}-N-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三\n氟-1-羥基-1-甲基乙基)苯甲脒；\n[1649] 氨基甲酸[4-[{(氰基亞氨基)[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)苯基]\n甲基}(環(huán)丙基)氨基]-1-(4-氟苯基)環(huán)己基]甲基酯；\n[1650] N'-氰基-N-環(huán)丙基-N-[4-(2-羥乙基)環(huán)己基]-4-異丙基苯甲脒；[5-(4-甲基\n苯基)異 唑-4-基](3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)亞甲基氰胺；\n[1651] 4-[4-[(1-金剛烷基氨基)(氰基亞氨基)甲基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡\n唑-1-基]苯甲酸；\n[1652] N'-氰基-N-環(huán)己基-2-[(2-苯乙基)硫基]吡啶-3-甲脒；\n[1653] 4-[5-[(2-金剛烷基氨基)(氰基亞氨基)甲基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基]嗎\n啉-2－甲酸；\n[1654] N'-氰基-N-環(huán)丙基-N-(4-環(huán)丙基-4-羥基環(huán)己基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥\n基-1-甲基乙基)苯甲脒；\n[1655] 2-[2-(4-氟苯基)-6-羥基-2-金剛烷基]-1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)亞乙\n基氰胺；\n[1656] 2-{1-[2-(2-金剛烷基氨基)-2-(氰基亞氨基)乙基]環(huán)戊基}-N-異丁基乙酰\n胺；\n[1657] 2-{4-[(2-氟苯基)磺酰基]-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1-八氫喹啉-1(2H)-基\n亞乙基氰胺；\n[1658] 1-環(huán)己基-3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)\n苯-4-基)甲基]吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1659] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲\n基]-1-哌啶-1-基吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1660] 3-環(huán)己基-1-[(3,5-二氯-4'-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)\n苯-4-基)甲基]吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1661] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲\n基]-1-(4,4-二氟環(huán)己基)吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1662] 3-[(3,5-二氯-4'-氟-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲基]-1-(4,4-二氟環(huán)己基)吡咯\n烷-2-亞基氰胺；\n[1663] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲\n基]-1-(4-羥基哌啶-1-基)吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1664] 4-{2-(氰基亞氨基)-3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰\n基}-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲基]吡咯烷-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；\n[1665] 2-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲\n基]-2-氮雜螺[4.5]癸-1-亞基氰胺；\n[1666] 3-[(3,5-二氯-4'-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲\n基]-1-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-6-基)吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1667] 3-[(3,5-二氯-4'-氟-1,1'-聯(lián)苯-4-基)甲基]-1-(4,5,6,7-四氫-2H-吲\n唑-5-基)吡咯烷-2-亞基氰胺；\n[1668] N-2-金剛烷基-2'-叔丁基-N'-氰基-2'H-1,3'-二吡唑-4'-甲脒；\n[1669] 2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羥基-1-(3-氧代-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,3'-吡\n咯烷]-1'-基)亞乙基氰胺；\n[1670] N'-氰基-N-(1-{[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-3-基)-4-羥\n基金剛烷-1-甲脒；\n[1671] 1-{3-[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-7-基}\n亞乙基氰胺；\n[1672] 7-(2-氯苯基)-1-異丁基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-亞基氰胺；\n[1673] 8-(3-氯代吡啶-2-基)-2-環(huán)己基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-亞基氰胺；\n[1674] 5-{4-[1-(氰 基 亞 氨 基)-2-(4- 羥 基 環(huán) 己 基)-2,7- 二 氮 雜 螺 [4.5]\n癸-7-基]-3-氟苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；\n[1675] 2-(2-乙酰基苯基)-N'-氰基-N-環(huán)辛基-1,3-噻唑-4-甲脒；\n[1676] (5-環(huán)丙基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基){3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯\n烷-1-基}亞甲基氰胺；\n[1677] 2-[4-(2-{[(4-氯苯基)(氰基亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯氧基]-2-甲基丙\n酸；\n[1678] 1'-{[2-(三氟甲基)苯氧基]乙?；鶀螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2(1H)-亞基氰\n胺；\n[1679] 1-{4-[(2-金剛烷基氨基)(氰基亞氨基)甲基]苯基}哌啶-4－甲酸；\n[1680] N-(1-{4-[3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基(氰基亞氨基)甲基]苯基}吡咯\n烷-3-基)-N-甲基-1-苯基甲磺酰胺；\n[1681] 1-金剛烷基{4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)乙基]哌啶-1-基}亞甲基氰胺；\n[1682] N-2-金剛烷基-N'-氰基-4-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)苯甲脒；\n[1683] N-{4-[(氰基亞氨基)(1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)甲基]芐\n基}-1,1,1-三氟-N-異丙基甲磺酰胺；\n[1684] 1-乙?；?N-(2-{5-[(氰基亞氨基)(1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]\n辛-6-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基)哌啶-4-甲酰胺；\n[1685] 3-{4-[(氰基亞氨基)(1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)甲\n基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯；\n[1686] N-1-金剛烷基-N'-氰基-1-(噻吩-2-基磺?；?哌啶-4-甲脒；\n[1687] N'-氰基-4-(2,4-二氯苯氧基)-N-[4-(羥甲基)-2-金剛烷基]丁脒；\n[1688] 4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]-N'-氰基-N-[4-(羥甲基)環(huán)己基]-N-甲基苯\n甲脒；\n[1689] N-2-金剛烷基-N'-氰基-2-[環(huán)己基(甲基)氨基]乙脒；\n[1690] N-2-金剛烷基-N'-氰基-1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)-1H-吡唑-4-甲脒；\n[1691] 2,4-二氯-N-[1-({[5-{(氰基亞氨基)[(5-羥基-2-金剛烷基)氨基]甲\n基}-4-(環(huán)戊基硫基)異 唑-3-基]氧基}甲基)環(huán)丙基]苯甲酰胺；\n[1692] 氨基甲酸4-[((氰基亞氨基){1-[3-氰基-3-甲基丁-1-烯基]-5-異丁氧\n基-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]-1-金剛烷基酯；\n[1693] 2-(5-羥基-2-金剛烷基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-亞基氰胺和\n2-(6-羥基-2-金剛烷基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-亞基氰胺；\n[1694] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-4-[(吡啶-2-基磺?；?甲氧基]苯甲脒；\n[1695] N'-氰基-3-(環(huán)己基甲氧基)-N-[5-(羥甲基)-2-金剛烷基]苯甲脒；\n[1696] N'-氰基-N-(3-羥基-1-金剛烷基)-4-[(甲基磺?；?甲氧基]苯甲脒；\n[1697] N'-氰基-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)苯甲脒；\n[1698] (3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)(9-甲基-9H-咔唑-3-基)亞甲基氰\n胺；和\n[1699] 1-(4-{[2-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}哌啶-1-基)亞乙基氰胺。\n[1700] 生物活性的測定\n[1701] 縮寫∶EDTA：乙二胺四乙酸；Tris：三(羥基甲基)氨基甲烷；NADPH：煙酰胺腺嘌\n呤二核苷酸磷酸。\n[1702] 抑制常數(shù)的測定∶\n[1703] 在閃爍近似測定試驗(yàn)(SPA)中，評價(jià)試驗(yàn)化合物體外抑制人11β-HSD1酶活性的\n能力。在室溫下，用截短(24-287aa)的人11β-HSD1酶培養(yǎng)氚化的皮質(zhì)酮底物、NADPH輔\n助因子和滴定的化合物，以便轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇。加入非特異性的11β-HSD抑制劑甘草次酸，\n使該反應(yīng)停止。利用抗皮質(zhì)醇單克隆抗體和涂有抗小鼠抗體的SPA小球來收集氚化的皮質(zhì)\n醇。在室溫下?lián)u動(dòng)反應(yīng)板，然后在閃爍計(jì)數(shù)器上測定與SPA小球結(jié)合的放射性標(biāo)記結(jié)合。\n在96孔微量滴定板中進(jìn)行11β-HSD1試驗(yàn)(總體積220μL)。為了起始試驗(yàn)，將188μL包\n3\n含75 nM H-皮質(zhì)酮、100 nM皮質(zhì)酮和181μM NADPH的主混合物（master mix）加入到孔\n中。為了驅(qū)動(dòng)以11β-還原酶指示的反應(yīng)，還加入1 mM葡糖-6-磷酸(G-6-P)和1 U/mL \nG-6-P脫氫酶作為NADPH生成系統(tǒng)。將固體化合物溶于二甲亞砜中，制備10 mM儲(chǔ)備原料，\n而后用二甲亞砜連續(xù)稀釋10倍。將每個(gè)化合物溶液(在二甲亞砜中)在Tris/EDTA緩沖\n液(pH7.4)中稀釋10倍。然后將22μL滴定化合物(一式兩份)加入到底物中。通過加入\n10μL的0.1 mg/mL大腸桿菌溶解產(chǎn)物(過表達(dá)11β-HSD1酶)來引發(fā)反應(yīng)。 在室溫下將\n板搖動(dòng)并培養(yǎng)30分鐘之后，通過加入10μL的1 mM甘草次酸來終止反應(yīng)。通過加入10μL\n的1μM單克隆小鼠抗皮質(zhì)醇抗體和50μL涂有抗小鼠抗體的SPA小球來收集產(chǎn)物(氚化的\n皮質(zhì)醇)。搖動(dòng)30分鐘之后，在Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中讀板?；诒尘昂妥畲笮盘枺?jì)算\n抑制百分比。包含底物但不含化合物或酶的孔用作背景，而認(rèn)為包含底物和酶但不包含任\n何化合物的孔是最大信號。相對于最大信號來計(jì)算每個(gè)化合物的抑制百分比，并且形成IC50\n曲線。假定競爭性抑制，使用Cheng-Prusoff方程式，由IC50值計(jì)算表觀Ki值。該試驗(yàn)也\n+\n可以用于11β-HSD2，其中6 nM氚化的皮質(zhì)醇和250 uM NAD分別用作底物和輔助因子。\n[1704] 本發(fā)明的化合物在上述11β-HSD1試驗(yàn)中具有活性，如表1所示。 下表中的符號\n說明如下∶A--Ki ≤ 0.01μM；B--0.1μM ≥ Ki > 0.01μM；C – 1μM≥ Ki > 0.1μM；\n和D--Ki > 1μM；ND – 沒有測定。\n[1705] 表1.人11β-HSD1酶的SPA試驗(yàn)\n[1706] \nKi 11β-HSD1[μM] B C B A A B A B C C B C B B A C C C D B A B D C A B D C B B A D B#\n實(shí)施例 47 48 49 50 51 52 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82Ki 11β-HSD1[μM] B D D D D D D A B C C B C A C C C B B ND B D C B B A C C D C C D C#\n實(shí)施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 27 28 29 30 31 33 35 36C C C B D C B D \n83 84 85 86 87 88 89 93 \nB B D D B C B A D\n37 38 39 40 41 42 43 45 46